摘要：用H2直接氢化硫酯提供了一种简便、无废料的获取醇和硫醇的方法。然而，由于生成的硫醇与典型的加氢催化剂不相容，因此没有关于该{attr}3169{/attr}的报道。在这里，我们报道了硫酯的高效选择性加氢反应。反应由吖啶基钌络合物催化，不含添加剂。各种硫酯被完全氢化成相应的醇和硫醇，对酰胺、酯和羧酸基团具有良好的耐受性。硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺也在类似条件下进行加氢反应，大大扩展了{attr}3184{/attr}硫化合物加氢的应用。
NAD(P)H将硫酯四电子还原为硫醇和醇是非核糖体肽合成酶和聚酮合酶参与生物合成过程的终止步骤。由于生物还原条件温和，因此可直接获取多功能天然酒精产品，如粘菌素A和粘虫胺A(方案1a)。相比之下，目前的硫酯还原为醇和硫醇的合成方法仍然主要依赖于化学计量量的氢化物试剂的使用，这不仅产生了大量的浪费，而且由于不饱和官能团可能过度还原而限制了其在合成中的应用。受硫酯生物还原的启发，并考虑到硫酯在食品、化妆品、抗生素和天然产品中的普遍存在，开发了一种选择性的绿色硫酯还原方法，可以获取各种醇和广泛使用的硫醇。
在通过更可持续的方法从生物基原料生产高价值化学品的背景下，与使用氢化物试剂的传统还原方法相比，羧酸及其衍生物的氢化对于以无废料的方式生成多功能有机积木具有重要意义。近年来，利用氢气将羧酸、酯类、酰胺类，甚至碳酸盐、氨基甲酸酯、脲类化合物转化为大量的醇和胺，取得了很大的进展。然而，据我们所知，硫酯的加氢反应尚未见报道，这可能是由于巯基的生成可能会阻碍典型的金属催化加氢体系。在这里我们报道了在钌吖啶络合物催化下硫酯直接氢化成硫醇和醇的发现。包括酰胺、酯、羧酸和三取代双键的官能团是可容忍的(方案1b)。此外，该体系还可实现硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的加氢反应，证明了其高效性和通用性。
最近，我们小组开发了一种钌吖啶配合物(方案2a，Ru-1)催化硫醇和醇的脱氢偶联合成硫酯，生成了唯一的副产物H2。在研究该反应的过程中，从Ru-1与六硝基硫醇的反应中分离出一种钌硫氰酸吖啶配合物(Ru-3)。有趣的是，Ru-3被证明在1bar下异相裂解H2，从而在室温下生成一种氢化硫醇络合物(Ru-2)。考虑到氢化硫醇钌络合物的易再生性，我们想知道该体系是否能在H2压力下氢化硫酯，尽管在反应过程中游离硫醇的积累。
为此，进行了初步的化学计量实验，在室温下将等量的硫酯1a和Ru-1混合在甲苯中。有趣的是，Ru-1全部转化为Ru-3，并在几个小时内生成相应的醛，表明Ru-1具有还原硫酯的能力(方案2b)。然而，在存在过量硫醇的催化反应中，Ru-3仍然能够在H2下催化硫酯的加氢反应。因此，在室温下用3 bar H2在甲苯中对2当量硫酯1a进行氢化反应(方案2c)。令人鼓舞的是，5h后，核磁共振几乎没有发现硫酯1a，生成了醇和硫醇，而Ru-3转化为Ru-羟基硫醇异构体(mer-和fac-Ru-2)。
在此基础上，进一步探索了直接以Ru-1为催化剂的催化实验(表1)。虽然使用甲苯作为溶剂观察到低转化率(条目1，23%)，但在室温下在10 bar H2下36 h后成功地将50%的硫酯1a氢化为二氧六环中的醇和六硫醇(条目2的产率分别为46%和48%)。然而，即使将反应延长到5天，转化仍不完全(条目3，70%)。我们认为在这些条件下，硫醇在反应过程中积累后仍能抑制氢化反应。为了进一步验证这一点，在反应前添加1当量的六硫醇进行对照实验。如预期，在相同条件下，仅观察到17%的硫酯转化率(条目4)。值得注意的是，使用3-苯基丙醛作为底物(而不是硫酯1a)，在1当量六硫醇存在下，观察到醛几乎完全转化(条目5)。这些实验(条目4和条目5)表明，硫醇的存在只会减缓硫酯转化为醛的步骤。另外，在所有的不完全反应中，反应后只检测到微量醛，证明从醛到醇的步骤不是速率决定因素。
为了促进反应，我们评估了氢气压力和温度对反应的影响。将H2压力增加到40 bar，转化率仅略有提高，表明H2压力不是氢化的关键因素(表1，条目6，58%转化率)。有趣的是，在20 bar H2下将反应加热至135°C导致硫酯完全转化而无副反应，乙醇和硫醇的产率分别为94%和96%(条目7)。考虑到先前的结果(条目2-4)，加热似乎有助于硫醇从钌中心分离(方案3，i)，这可能表明Ru-1是硫酯最初转化为醛的活性物种。先前对相关系统的机理研究表明，Ru-1可能首先异构化为fac-Ru-1，其中空位顺式为氢化物，(11b，c)，这可能有助于将配位硫酯插入钌氢化物键(方案3，ii，I至ii)。相比之下，基于硫醇的存在不影响醛加氢制醇的结果(条目5)，提出了醛加氢的外层过渡态III(11b)，其中Ru-2是活性物种。在整个过程中，H2的存在保证了Ru-3中Ru-H物种的再生(方案3，iii)，从而驱动了氢化反应。
为了进一步证明所开发系统的高效性，在30 bar H2下在150°C下进行放大反应。值得注意的是，5 mmol硫酯1a仅在2 h内完全转化为0.2 mol%催化剂的产物(方案4，1a，95%的乙醇产率和99%的六硫醇产率)。随后，在0.5 mmol尺度下在20 bar H2和135°C下研究基于不同酰基链的S-己基硫代酯(方案4)。首先，双硫酯化合物1b成功地氢化为2当量的己硫醇和己二醇，产率分别为93%和94%。此外，具有叔胺基的硫酯也以优异的产率转化为相应的产物(1c)。令我们惊讶的是，在加氢条件下，酯基和三取代烯烃基都保持不变，证明了该体系对硫酯基(1d和1e)加氢反应具有良好的选择性。在这两种情况下，在反应前加入2%的己硫醇，以避免第一次Ru-1的酯基或双键氢化。(7e)然而，更容易氢化的官能团，例如末端烯烃和酮，在相应的产物(1f和1g)中同时氢化。即使在1当量的六硫醇存在下，1g中的酮基完全氢化。反应体系对羰基的空间位阻很敏感。例如，当使用具有大量空间位阻的硫酯1h作为底物时，在150℃下40 bar H2下硫酯的转化率仅为66%。最后，使用苯并硫醚1i，在40 bar H2下150℃下可获得优良的苄醇和六硫醇产率(两者均为97%)。有趣的是，在(OTf)3中加入一定量的Lewis酸，实现了硫酯1i的氢还原，从而以90%的产率生成相应的硫化物。
接下来，探索基于不同巯基的硫酯(方案5)。在最佳反应条件(1j和1k)下，由长硫醇链或仲硫醇衍生的硫酯以优异的产率氢化成相应的硫醇和醇。然而，对于基于硫酚的硫酯，需要40 bar H2以确保高转化率(>90%)，提供87%产率的硫酚(方案5，条目3)。此外，二硫醇基硫酯1m完全氢化(硫醇收率95%)。同样，对硫醇链上的官能团进行了研究。在反应条件下，一个栓系酰胺基团具有良好的耐受性，高收率地提供N-乙酰半胱胺(1n，88%)。令人惊讶的是，该反应体系还与羧酸基团相容。使用硫酯1o，在40 bar H2下，150°C条件下，尽管羧酸基团可能会导致催化剂失活，但仍以92%的产率生成相应的硫代取代羧酸。最后，半胱氨酸衍生的硫酯1p也在氢化反应中进行测试(方案5，条目7)。令人满意地得到了手性N-乙酰半胱氨酸乙酯，对巯基酯具有良好的化学选择性。值得注意的是，未观察到手性中心的外消旋化(参见支持信息，pp S33–S34和图S48)。相比之下，碱催化水解1p不仅使酯基脱保护，而且使RS-基消失，形成烯烃副产物。值得注意的是，这一结果表明目前的硫酯选择性加氢体系可以作为巯基的脱保护策略。
硫酯高效加氢的成功以及对生成的硫醇的耐受性促使我们对其他有机硫化合物进行研究，这些化合物在天然产物和药物中也有广泛的应用。首先，对硫代氨基甲酸酯进行了研究。令我们惊讶的是，所有筛选的底物都有效地氢化为相应的甲酰胺和硫醇，而在氧基类似物的情况下，将氨基甲酸酯氢化比酰胺和酯要困难得多(方案6，条目1-3)。(5e，19)对于两个烷基链都连接到S和O原子上的硫代氨基甲酸酯4c，加氢需要更高的温度和压力(入口3，>80%转化率)。然后我们把注意力转向含有典型C═S键的有机硫化合物。测试了三种不同类型的硫代酰胺(条目4-6)。硫酰胺5a和5b生成的主要产物是苄基硫醇和胺，而大多数硫酰胺5c都经过加氢脱硫，以88%的产率得到仲胺。观察到的化学选择性的一个可能原因，即C-N或C-S键的断裂，与硫醛中间体的稳定性有关。具体地说，硫代苯甲醛比线性脂肪族硫醛更稳定，这促进了它的生成。在用汞齐还原硫酰胺的过程中也观察到了对两种产品的这种化学选择性。
综上所述，我们利用钌吖啶钳形配合物作为催化剂，对硫酯进行了前所未有的催化加氢，有效地生成硫醇和醇。官能团包括酰胺，酯，羧酸和三取代双键被容忍，突出了系统的优良选择性。由于所生成的硫醇不会使催化剂失活，该催化体系还首次用于硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的加氢反应，显示了广泛的应用前景。我们的实验室正在探索基于所开发系统的其他具有挑战性的反应。
DOI: 10.1021/jacs.0c10884
