由烯烃直接合成无保护的2-叠氮胺

姚一森岳麓化学

邻二胺是分子科学中遇到的特殊结构基元，特别是在天然产物合成、药物化学和催化中得到广泛的应用。因此，从简单的碳氢化合物原料(如烯烃)开始快速获得这种普遍存在的功能，可以极大地促进功能分子的合成和发现。目前科学家们已经探索了几种通过催化烯烃二胺基化来安装两个邻近氨基的方法。然而，与合成其他重要的1，2-双官能化烷烃(如二元醇)的成熟方法相比，这些反应仍然有相当大的限制。除了通常仅限于活化烯和依赖保护基团之外，更大的限制是缺乏获得可正交转化为合成相关的不对称二胺产品的二胺前体的方法(方案1)。

叠氮基团最近在正式催化二胺基化反应中成为一种方便的氨基替代物(方案2)。最值得注意的是，Lin和Xu 课题组分别描述了从多种烯烃开始直接合成叠氮化物的温和的电化学和铁催化过程(方案2a)。虽然这些反应是通过两步反应获得对称邻二胺的强大工具，但它们不太适用于需要正交合成两个不同的氨基的情况(例如，通过酰胺偶联)。事实上，叠氮化合物在单一还原时区域选择性很差，这使得从烯烃直接合成2-叠氮胺具有很大的挑战性。或者，在安装叠氮基和受保护氨基方面取得了一些进展。然而，这些反应在合成上受到限制，因为它们要么以难以脱保护的形式引入氨基(例如，N(SO₂Ph)₂，方案2b)，要么依赖于一个固定位置的导向基团(方案2c)。因此，一种简单的、催化的氨氮化反应表现出广泛的底物范围，并且理想地允许安装无保护的氨基，可以实现几乎任何1，2-二胺衍生物的正交合成，从而加速生物活性分子的合成和发现。

近日，德国马克斯普朗克煤炭研究所 Bill Morandi 教授课题组报道了一种铁催化的未活化烯的双官能化反应，直接获得无保护的2-叠氮胺。这一方法具有广泛的底物范围，包括含有类药物分子中常见的不受保护的极性官能团的未活化的一、二、三取代烯烃。

基于该课题组最近对在铁催化下获得氨基醇和2-氯胺的研究，作者着手开发使用传统上更具挑战性的底物1-十二烯进行烯烃氨氮化反应的条件。通过对不同叠氮盐、不同过渡金属催化剂和羟胺衍生物的评价，确定了1-十二烯氨基叠氮化反应的适宜反应条件。醋酸铁和三氟化铁利用这种通常不起反应的底物以良好的产率有效地催化了所需的反应(条目1、3和4)。以微量金属为基础的对照实验排除了来自铁源的杂质可能的催化作用，该实验得出了相同的结果，证实了铁物种发挥了关键作用。评估不同的O-酰基羟胺试剂表明，羰基官能团周围的空间位阻对于有效的反应活性是必不可少的(条目6)。共价叠氮化物并不能得到所需要的理想产物，而离子叠氮化合物是最合适的(条目8)。有趣的是，这一反应可以在工业级甲醇中在空气中进行，这是合成从业者可能迅速采用这一新反应的关键问题。在作者优化反应条件过程中，发现过量的无水叠氮锂可以提高产率(75%的NMR产率)；然而，由于叠氮化钠的商业可用性(条目12)，最终选择了叠氮化钠进行进一步的实验。

确定了最佳反应条件后，作者进行了底物的拓展，除了各种链长的烯烃外，发现芳基烯烃，以及芳基上带有官能团时，对此反应都有较好的耐受性，得到了中等较高的收率。对于非末端烯烃的底物时，同时可以得到较高的产率和很好的dr值(2l,2m)。当同时存在烯基和炔基时，反应可以选择在烯基上发生加成反应(2aa)。不稳定酸的官能团也是可以容忍的(例如，游离叔醇(2x)、硅基醚(2aa)和N-Boc保护基(2k)。这种出色的官能团耐受性鼓励我们处理更具挑战性的底物。一种蒿甲醚衍生的底物(2ai)以适中的产率转化为所需的产品，保持了高度氧化的笼状结构和敏感的过氧基团不变。同样，一个基于甘氨酸的烯丙基三肽干净地反应生成了相应的叠氮胺产物2ak，未优化的产率为21%，同时分离出了78%的未反应烯烃起始原料，证明了该反应具有良好的化学选择性。总而言之，这些结果清楚地突出了这一新方法在早期和后期引入叠氮胺功能的合成潜力。

接下来，作者研究了叠氮胺在随后的合成转化中的潜力。叠氮化合物在铜催化的叠氮化物−炔环加成(CuAAc)和Staudinger生物结合中具有广泛的合成用途。以叠氮胺2t为起始原料，在叠氮基团上选择性地进行点击式CuAAC反应，未受保护的胺保持不变。通过几个正交衍生化反应进一步证明了所形成的2-叠氮胺的合成用途(方案4)。2t经磷化氢介导的Staudinger还原得到二胺3b，产率较高。传统的还原胺化或酰胺偶联反应生成仲胺3f和酰胺3d。后者的叠氮部分可以在后续步骤中进一步还原以获得伯胺3e。这个序列清楚地显示了这个简单的掩蔽的二胺基序的正交性。结合使用这两个氮基，Staudinger/Aza-Wittig(SAW)环化反应直接得到咪唑烷酮3c。

接下来，作者将此方法应用于生物相关分子的简单合成(4c，方案5)。RO 20-1724是一种高度特异的cAMP特异性磷酸二酯酶IV抑制剂，通常用于制药研究。从烯丙基芳基4a开始，我们可以通过铁催化的直接氨基氮化反应获得1.45g规模的关键中间体4b，未优化收率为30%，将该中间体置于适应的SAW条件下，接下来提供RO 20−1724 63%的收率。根据Audisio实验室的报告，这条新路线不仅大大减少了步数(之前报道的7步)，还有可能在最后一步通过使用标记的二氧化碳引入寿命较短的同位素。作者还将此方法用于抗菌海洋天然产物金马豆素B 4g的正式全合成。接下来，作者将注意力转移到3-叠氮哌啶类化合物的合成上，3-叠氮哌啶类化合物是一系列具有广泛药理活性的3-氨基哌啶类化合物的重要前体，在此前的方法中，掩蔽二胺的制备需要长时间的合成。作者从文献已知的烯丙基β-四酮4i开始，非对映选择性还原产生所需的顺式醇4k，随后将其甲基化。在设置了合适的离去基团后，我们应用我们的方法以39%的产率获得了叠氮胺4m，dr为1：1，接着环化再磺酰化得到目标产物4o。

最后为了弄清该反应的机理，作者进行了一系列的对照实验。首先比较了两种不同开启速率的自由基钟的行为。开环速率相对较慢的5a没有开环，而开环速度较快的5d容易开环，与文献报道的反应速率相关联，推测生成的自由基的寿命可以暂定为短寿命(方案6a)。同时发现了5c副产物的形成，推测可能是有苄基阳离子的中间体被甲醇捕获，然而作者后来发现非苄基位置不会检测到任何甲氧基化的产物，表明再这些情况下不存在碳正离子中间体。当加入TEMPO这种自由基捕获剂时，虽然叠氮胺5g的产率显著下降，但没有检测到加成产物。当使用E式或Z式的5h时，由于缺乏立体阻力而提供了对分步机制的额外支持，这两种情况都导致(R*，R*)-和(R*，S*)-产物5i的比率相似。有趣的是，仔细观察这一实验发现，在标准反应条件下，检测到少量的异构化烯烃(E)-5h。在先前公开的氨基卤化反应中也报道了类似的观察结果，并可以用氨基与双键的可逆加成进行解释。接下来利用分子间竞争实验进行了Hammett研究，得到了ρ的斜率为0.51(方案6d)，这表明在反应产物选择步骤的过渡态只有少量的正电荷积累。假设这一步是C，N成键过程，相对较小的ρ值与基于自由基胺化机制的相关性要好于与碳阳离子机制的相关性。