由Markovnikov首创的区域选择性加成的概念，在一般的化学反应中，特别是在π体系中，已经成为现代有机化学的重要组成部分。在此背景下，末端炔烃的区域选择性碳金属化反应，如碳铜反应，一直以热力学的考虑引导该领域的区域选择性。不幸的是，二烷基取代炔烃通常与有机铜试剂反应效率较低，这种化学不能被真正开发，区域选择性也不能被阐明。同样，多烷基化{attr}3160{/attr}对有机金属物种加成反应的缺乏也没有促使对加成反应的区域选择性的深入研究。然而，由于环丙烯的高反应性，近几年见证了该领域的复兴。各种有机金属物种被成功地添加到环丙烯的张力双键上，具有极好的非对映和对映控制(方案1a)。这些三元环不仅是生物系统中重要的构件和常见的模体，而且也是许多选择性开环反应的理想底物，合成有价值的立体专一的无环分子片段(方案1a)。作为作者团队开发多取代三元环的有效路线的研究活动的一部分。作者团队首次报道了两种不同活化的1,2-二取代环丙烯基衍生物，即环丙烯基硅烷1和π-取代环丙烯2(方案1b)的区域和非对映选择性铜催化的碳镁化反应。在这两种情况下，反应顺利地朝着电子有利的区域异构体3的形成进行。对于环丙烯基硅烷1，硅基α位的稳定碳负离子是首选的，而对于环丙烯2，有利的区域异构体是碳-镁键共轭到π-体系上的。
为了进一步推动可能的多取代环丙烷衍生物的开发，作者团队质疑是否可以设计一种新的方法，即使对于两个电子无偏向的中间体，也能形成单一的异构体。主要问题之一显然在于无法区分两个电子等价的物种，如在铜催化的碳镁化反应中形成的两个等摩尔量的区域异构体5a和6，每个都是唯一的非对映异构体(方案2)。
只有在严格的空间限制下，电子需求才能完全被空间因素所取代，区域选择性才能变得空间可控。因此，作者团队开始了一个新的研究项目，旨在通过底物控制来控制二烷化环丙烯衍生物上加成的区域选择性。作者团队预计区分两个不同的区域异构体过渡态的能力可能取决于底物对有机金属亲核试剂的优先配位(方案3a)。
为了验证假设，作者团队首先合成了几个具有不同链长的碱性基团的二烷基取代环丙烯(4b-4f，方案3b)，方法是利用已报道的铑催化的重氮酯在相应炔烃上的反应。应该强调的是，有机金属物种在π-体系上的非对映界面加成总是由C1高烯丙醇的存在控制的。
作者团队的研究首先进行了4b的铜催化碳镁化反应(条目1，n=1，方案3b)。虽然加成反应的区域选择性完全有利于5b，但生成的环丙基镁物种经过β-消除反应生成相应的亚甲基环丙烷7b。在这种情况下，由于C1环烯丙醇和C3高烯丙醇的竞争存在，形成了两个非对映异构体。通过增加一个亚甲基单元(条目2，4c，n=2，方案3b)，作者团队高兴地观察到一个完整的区域和非对映选择性的碳金属化反应，生成一个独特的产物5c。C1高烯丙醇的分子内螯合作用控制加成的区域选择性，而C3高烯丙醇控制加成的非对映偏好。5d也观察到了同样的趋势，尽管开始检测到微量的相反区域异构体6d(条目3，方案3b)。进一步延长醇与反应性双键之间的链长，碳化过程中的分子内螯合作用不明显。环丙烯4e和4f(条目4和5，n=4和5，方案3b)分别以69：31和50：50的区域异构体比率产生5e:6e和5f:6f的混合物。这些最新的结果强调了7元和8元假金属环之间的区别。虽然前者对区域选择性仍有一些积极的影响，但后者更加灵活，因此在控制加成选择性方面不再有效。有了这个初始数据，作者团队进一步使用4c作为模板底物来评估溶剂极性对分子内配位的效果。(方案3c)。当铜催化的碳镁化反应在非极性溶剂(如Et2O)中进行时，得到单一的区域和非对映异构体(条目1，方案3c)。即使在更极性的溶剂中，如THF或使用额外的配位佐剂，如TMEDA(THF:TMEDA=3:1)，转化的结果是相同的(条目2和3，方案3c)，强调了高烯丙醇部分的强烈区域导向作用。为了进一步考察溶剂极性对螯合反应的影响，作者团队合成了两个螯合能力较弱的新型环丙烯衍生物，分别为苄基和叔丁基二甲基硅基保护的环丙烯醇4g和4h。当前者在Et2O中进行碳化步骤时，观察到5g的形成有很高的区域选择性(条目4，5g:6g=94:6，方案3c)。
然而，在更协调的溶剂THF中，观察到较低的比率(条目5，5g:6g=83:17，方案3c)，证明过渡状态下的螯合作用较弱。当在相同的两个实验条件下测试体积较大且配位较少的OSitBuMe2保护基时，两种溶剂都观察到预期较低的区域异构比(在Et2O中，条目6，5h:6h=91:9，在THF中，条目7，5h:6h=58:42，方案3c)。因此，为了达到高的区域选择性，需要一种低极性的溶剂来加强杂原子和有机金属物种之间的分子内螯合。由于该体系对螯合相当敏感，作者团队想要检查已存在于格氏试剂上的π-体系对加成的区域选择性的影响，因为它可能在分子内向金属中心提供电子，本质上使其对外部螯合不那么敏感。为了验证这一假设，作者团队比较了4c与自由的强定向OH基加成、4g具有苄基保护基弱螯合部分与两种不同的格氏试剂(含π-体系)加成对区域选择性的影响。有趣的是，当将高苄基格氏试剂添加到苄基保护的环丙烯物种4g中时，可以检测到少量的异构体6i(条目1，5i:6i=89:{attr}3245{/attr}，方案3d)，这突显了格氏试剂在碳化步骤中的一些微妙的螯合作用。
相反，正如预期的那样，当测试带负电荷的环丙烯衍生物4c时，格氏试剂的π-体系的影响变得可以忽略不计，并且再次一致地获得了单一的区域异构体(条目2，5j:6j>98:02，方案3d)。这同样适用于5-己烯基格氏试剂的添加，已知π电子与这两种环丙烯基底物上的有机金属物种之间存在分子内相互作用(条目3和4，5k:6k=86:14和5l:6l>98:02，方案3d)。现在对导致铜催化加成反应的单一区域异构体和单一非对映异构体的各种参数有了更好的理解，作者团队将注意力转向评估1,2-二烷基取代环丙烯的直接碳金属化反应的范围和限制(方案4)。作者团队首次以含有苄基醚的环丙烯基团为模型底物，在Et2O溶剂中进行反应。对于主基(5m)、末端支化(5m)、烯丙基(5o)和芳基(5p)格氏试剂，在中等条件下(对于体积较大的格氏试剂)获得了很高的区域选择性。环丙基镁物种的存在可以通过加入烯丙基溴来证实，以提供优异的区域和非对映选择性(方案4)，尽管产率适中(伴随17%的水解产物)。中间体的低反应性归因于环烷氧基镁中间体的形成，该中间体降低了其对亲电性的反应性。为了验证这一假设，并确定甲醚而不是酒精的存在是否仍然可以作为控制反应的非对映选择性的把手，作者团队在4r(R=R1=Me，X=OBn)上进行了反应。作者团队首先感到高兴的是，甲醚不影响加成反应的区域选择性(方案4，5r:6r>98:02，dr>98:02)，并且通过加入烯丙基溴，以较好的产率得到了单一的区域和非对映异构体五取代环丙烷5s(收率为57%，5s:6s>98:02，dr>98:02)。还合成了5h的互补非对映异构体(方案3)(5t，方案4)，与5h相比，产率高，区域选择性好，这可能是因为空间要求较低的MeMgBr更容易配位。除了游离醇、苯并硅基保护基团外，THP保护的醇4只释放了预期的区域异构体5u。
同样，在相同的实验条件下，氮(5v)和硫醚(5w)取代的环丙烯具有良好的区域和非对映选择性(方案4)。最后，作者团队想要研究起始环丙烯上存在的弱相互作用是否可以控制烷基格氏试剂的区域选择性。为了验证这一假设，作者团队首先制备了相应的苄基和烯丙基取代的环丙烯4x和4y，并在经典实验条件下将它们放在Et2O溶剂中。在铜催化下，EtMgBr与苄基取代的环丙烯4x的加成反应导致5x比6x优先生成，但具有较好的区域异构化比(方案4，5x:6x=64:36)。烯丙基取代的环丙烯4y的两个区域异构体的比例更低(方案4，5y:6y=57:43)。为了进一步阐明假设，即底物方向可以克服有机金属中间体的电子稳定性，制备了环丙烯4z。该底物一方面被苯环取代(用于电子稳定)，另一方面被直接羟基(用于底物导向基团)取代，如方案5所述。正如预期的那样，4z的碳金属化反应是完全区域选择性的，导致了一种独特的区域和非对映异构体5z的生成，产率适中。这一结果表明，底物方向的考虑明显克服了电子稳定性。应该强调的是，用Me基团而不是高烯丙醇单元进行相同的实验会导致完全相反的区域选择性。X射线分析证实了区域选择性和非对映选择性。
综上所述，作者团队在1,2-二取代环丙烯衍生物上发展了一种铜催化的区域选择性碳镁化反应。加成的区域选择性由双键一侧的系链Lewis碱部分决定。这种新的方法扩大了潜在的多取代环丙烷衍生物的制备范围，是对以前报道的区域选择性受热力学因素控制的策略的补充。导向基团的性质相当广泛，从优良导向基团的杂原子到导向效果较差的π-体系都有。作者团队目前正在探索这些多取代环丙烷在选择性开环反应中的反应性。
doi.org/10.1002/anie.202111382
Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1–6
