C(sp3)-H键广泛存在于各种有机分子中，C(sp3)-H键的直接官能团化在有机合成以及药物合成中具有重要的意义。然而，惰性的C(sp3)-H键具有非常高的键能，在温和的条件下实现其碳氢活化颇具挑战，往往还存在区域选择性的问题。近年来，利用过渡金属催化和光催化等手段已经发展了一系列惰性C(sp3)-H官能团化的策略，而利用绿色环保的有机小分子催化来实现这一转化的报道仍然很少。
成都大学药学院（四川抗菌素工业研究所）李俊龙、李青竹团队长期致力于有机小分子催化的新反应开发（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1913; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863; Chem. Sci. 2022，doi:10.1039/D1SC06102J.）最近，该团队报道了一例以氮杂环卡宾催化与1,5-氢原子转移反应（1,5-HAT）相结合的酰胺的远端C(sp3)-H酰化反应，该工作提供了一种温和的惰性C(sp3)-H键活化策略。
作者首先对反应条件进行了筛选及优化，考察了一系列卡宾催化剂、离去基团、溶剂、碱等因素对反应效率的影响，最终确定了最优的反应条件。随后，作者对反应的底物普适性进行了考察。对于烷基酰胺类底物，作者发现该类底物对芳基醛具有非常良好的普适性，但烷基醛尚不能参与此反应。各种具有不同取代基的烷基酰胺类底物与芳香醛都能以较好的收率得到的氨基酮类产物，且得到的产物能够经过一步转化实现五元或六元杂环的构建。 此外，使用此策略也能实现邻烷基苯甲酰胺类底物的酰基化反应，串联环化后得到半缩醛化合物。此时，作者在反应中直接加入TsOH，就能够一锅法得到多官能团化的异奎宁酮产品。该反应相较链状底物具有更好的底物普适性，能够兼容包括烷基醛和不饱和醛在内的多种醛类底物。基于此，作者还对该反应进行了不对称催化的反应尝试，设计合成了一类具有C2-对称性的手性芳香胺衍生的噻唑类卡宾，该催化剂能够以中等的对映选择性以及良好的非对映选择性得到半缩醛产物。 最后，作者对反应机理也进行了深入考察。加入TEMPO能够抑制反应的进行，自由基钟实现证实了烷基自由基的生成。KIE动力学实现表明，1,5-HAT过程并不是整个反应的决速步骤。另外，作者通过对整个反应路径的DFT计算，发现单电子转移（SET）断裂N-O键的步骤能量远高于其它步骤，因此SET过程被认为是反应的决速步骤。基于这些实验结果，作者提出了可能的反应机理。 综上所述，在该工作中，作者将卡宾自由基催化与1,5-HAT反应化学相结合，实现了对酰胺的远端C(sp3)-H键的直接酰化反应。该反应体系条件温和，绿色高效，具有良好的底物普适性。此外，依据反应的机理实验以及DFT计算结果提出了可能的反应路径。初步的不对称催化尝试也对后续反应和手性催化剂设计有重要借鉴意义。 论文信息： Remote C(sp3)−H Acylation of Amides and Cascade Cyclization via N-Heterocyclic Carbene Organocatalysis Dr. Qing-Zhu Li, Rong Zeng, Yang Fan, Yan-Qing Liu, Dr. Ting Qi, Dr. Xiang Zhang, Prof. Dr. Jun-Long Li Angewandte Chemie International Edition
