使用 Ir/Cu 串联催化通过叔酰胺的还原炔化反应不对称合成炔丙基α-手性叔胺

合成α-立体生成胺的方法是通过部分还原或激活酰胺，然后在整体脱氧过程中与亲核试剂反应（图1A，B），将酰胺用作构建模块。

通过将酰胺 3 转化为亲电的N,O-氨基衍生物（5,6），随后用亲核试剂进行功能化，实现了α-立体胺 4 的程序化制备（图1B）。

Huang 曾报道过在无配体条件下，通过串联Ir催化的酰胺硅氢加成，然后铜催化的炔基化，制备了外消旋α-立体生成的炔丙基叔胺，作者选择该反应作为研究的初始起点，通过研究向反应中添加手性配体来确定是否可以实现对映选择性配体和加速催化，以提供高对映选择性的α-立体炔丙基叔胺产物（图1C）。

在Ir催化的硅氢加成反应中，使用N,N-二甲基苯甲酰胺（9a）进行不对称串联还原酰胺炔化反应的可行性初步研究，紧接着立即使用铜催化的苯乙炔（10a）偶联，以提供α-立体炔丙醇胺 11a（表1）。-40 ℃是最佳反应温度，二氯甲烷是最佳反应溶剂，并且在炔基化反应中不需要外源胺碱，铜催化剂负载量可降低至5 mol%，产率略有降低，但立体选择性有所提高。

作者在最佳反应条件下对底物范围进行了筛选（图1）。与缺电子芳烃相比，富电子芳烃 R¹基团的对映体控制水平略高；R¹基团空间尺寸的减小导致对映选择性（11i）的降低。改变炔烃亲核试剂（10）的 R⁴基团对对映选择性（11j）有显著影响；当炔烃的R⁴基团是较小的芳环（10r）、酯部分（10s）或脂肪族基团（10w，x）时，对映选择性极低；环状（11y−ab、11ae、11af）和无环（11ac、11ad、11ag、11ah）氨基在对映体控制水平相似的情况下耐受。六元碳环胺（11ab）相对于较小的五元胺（11y）具有更好的立体选择性。