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Angew. Chem. :生物碱(±)-myrioneurinol的高效全合成

Myrioneurinol是一种密脉木属生物碱。这类生物碱(1-7)结构多样,生源上都可能由赖氨酸起始合成得到。密脉木属生物碱还表现出不同类型的生物活性,包括抗疟活性、KB细胞毒性和对丙型肝炎病毒的抑制活性。其中,2007年被分离出来的生物碱myrioneurinol (7)具有特征的1,3-噁嗪环骨架和五个连续的手性中心,其中一个为全碳季碳。这些结构特点对探索myrioneurinol的高效合成是很大的挑战。

受myrioneurinol可能的生源合成途径启发,华南理工大学马志强课题组团队开发了一种高效合成myrioneurinol的方法。作者从烯胺-炔酮底物出发,发现在催化剂六氟锑酸银和添加剂叔丁基氯的作用下,能够以较高的效率获得[2+2]环加成产物,得到高张力的环丁烯中间体。这一中间体经过后续的逆Mannich碎裂化/Mannich反应,简洁高效地实现了myrioneurinol三环骨架结构的构建。

作者对烯胺-炔酮的[2+2]环加成反应进行了底物拓展,结果表明烷基(15a-c)或芳基(15d-g)取代的炔酮底物都能够在这一条件下以较高产率得到环丁烯产物。烯胺氮原子可以由不同的拉电子取代基取代(15h-l),烯胺环系可以为五元环(15m-o)或七元环(15p,q)。这一反应对于烯基酰胺底物同样适用(15r)。由此可见,这一催化体系底物兼容性强,条件温和。

利用发展的这一方法,作者经过共14步反应完成了(±)-myrioneurinol的全合成,相较于前人的合成工作,步骤上减少很多。首先,作者从商业化原料δ-戊内酰胺(18)出发,经过五步转化得到[2+2]环加成反应前体烯胺-炔酮14j。[2+2]环加成反应在标准条件下实现,得到关键的环丁烯化合物15j。从15j出发,作者经过一系列条件筛选,最后通过质子酸促进的串联逆Mannich碎裂化/Mannich反应,完成myrioneurinol三环骨架17j的合成。从17j出发,作者经过亚甲基化反应得到二烯酮23,随后通过串联Boc去保护、N-羟甲基化、分子内氧杂Michael加成反应,一步实现myrioneurinol中1,3-噁嗪环的构建,得到化合物25。随后,作者通过对化合物25的双键进行还原,接着实现羰基α位的乙氧羰基化得到化合物26。26的结构和相对立体化学通过单晶衍生分析得到鉴定,其连续五个手性中心与myrioneurinol完全一致。最后,作者通过羰基还原、Barton–McCombie去氧反应和酯基的还原几步转化,完成了天然产物(±)-myrioneurinol的合成。

总之,作者发展了一种烯胺-炔酮底物的[2+2]环加成反应,并经过后续的逆Mannich碎裂化/Mannich反应,实现了myrioneurinol三环骨架结构的构建,最终经过14步完成完成了myrioneurinol的全合成。所采用的连续的环加成-骨架重排反应,为其它相关生物碱的合成提供了新的思路。

文信息

Concise Synthesis of (±)-Myrioneurinol Enabled by Sequential [2+2] Cycloaddition/Retro-Mannich Fragmentation/Mannich Reaction

Nanping Zhang, Prof. Dr. Huanfeng Jiang, Prof. Dr. Zhiqiang Ma


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202200085


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