镍催化下肟的不对称氢化

羟胺在生物活性和生理过程中起着至关重要的作用，因为含N-O键的分子似乎易于与有机和无机分子进行生物转化。它们也是合成药物和生物活性分子的多功能结构单位。然而，手性羟胺由于其合成难度较为罕见。目前合成手性羟胺的路径主要是手性胺的不完全氧化，但这一方法包含了多个步骤，并且容易反应过度。因此，发展高效的不对称催化来得到手性羟胺是迫在眉睫的。

图1

自1968年不对称氢化开创以来。大部分对肟还原的产物是N-O键断裂的一级胺产物。已知的肟还原后N-O得以保留的例子只有2例：一是2014年发表的非不对称B(C₆F₅)₃-催化的肟醚的氢化；以及本文作者上海交通大学的张万斌教授课题组发表的铱催化下肟醚的不对称氢化，其中只有一例非取代肟适用于这一策略。

图2

对肟进行不对称氢化得到手性羟胺的合成难点主要是C=N键的低反应活性以及N-O键上N和O上孤对电子的相互排斥，使得N-O键在还原条件下易被破坏。最近被证明催化剂和底物之间有弱的相互作用（CH/π---CH/π），可以降低反应的能垒。本文作者也通过这一相互作用成功实现了几种金属催化下惰性不饱和键的不对称氢化。本文作者通过镍催化成功实现了肟的不对称氢化得到手性羟胺类底物。

图3

在条件筛选中，确定最佳的手性配体为(S,S)-Ph-BPE，作者认为芳基烷基肟1a是具有大量π电子（包括孤对电子）的平面结构的极小分子，(S,S)-Ph-BPE有4个苯基可以与底物进行CH/π---π相互作用，而且还具有与刚性和灵活性相容的骨架，这可能有助于形成适合于非常小的结构的肟的有利反应空间。

图4

接着作者对底物的普适性进行了考察，当苯环的邻、间、对未带有不同的给电子或吸电子取代基，以及苯环上存在二取代时，都能很好的兼容。又对烷基取代的一侧进行了改变，也都反应良好，但是2ae的ee值有略微的下降。值得注意的是，二烷基肟2ab也适用于这一策略。此外，无论是E式还是Z/E混合式的底物，都能以良好的产率和对映选择性生成目标产物。作者还对各种肟醚类的底物进行了考察，同样具有良好的底物普适性。

随后作者还进行了克级制备，并且对产物2a和2av进行了衍生化。

图5

图6

在之前的条件筛选中，不加酸反应也同样具有良好的对映选择性，说明酸没有参与到立体定向的过程中。作者又对不同构型的底物生成不同构型产物的过程中，催化剂和反应物接触的距离及能垒进行了计算，根据结果可知，E-式构型的底物反应过程中能垒比Z式底物要低。这是因为Z式构型中，羟基和苯环有强的OH---π相互作用，导致阻碍了底物上苯环与催化剂的相互作用。因此作者认为对映选择性的控制取决于(E)-1a(S)和(E)-1a(R)的过程。如果使用(Z)-1a作为底物，其会在酸的帮助下异构成(E)-1a。