羰基化合物的扩环反应如Baeyer-Villiger氧化、Beckmann重排和各种碳插入反应等转化常用于复杂分子合成中，但多数只能插入一个原子。与现有的单碳同系化（Scheme 1a）相比，酮的双碳扩环方法研究很少。Proctor课题组最初发现碳环β-酮酯可与活化的炔烃进行[2+2]环加成，再经快速逆4π环化得到双碳扩环产物（Scheme 1b）；Kuninobu和Takai等人发现了一种铼催化的末端炔烃与β-酮酯的插入反应，但不适合制备七元环；Caubere和Stoltz等人报道了一种通过苯炔插入的双碳扩环方法（Scheme 1b）。
通过过渡金属催化的C-C活化将不饱和单元直接插入环酮中，可以进行多原子扩环且无副产物。该反应包括将C-C键加成至低价过渡金属上，然后经2π插入得到扩大的金属环和C-C还原消除，即“切割和缝合”过程，其已在张力三元和四元环体系中得到广泛证明（Scheme 1c）。然而，对于非张力体系，其适用范围有限。乙烯作为双碳偶联配偶体以及以乙烯作为2π单元的“切断和拼接”反应对于张力或非张力体系均充满挑战。此外，在过渡金属催化剂作用下，更倾向于切断较强的芳基-羰基键从而为常规或自由基介导的C-C裂解反应提供互补选择性。近日，芝加哥大学董广彬课题组通过将乙烯插入C-C键中初步开发了一种Rh催化的1-茚满酮的双碳扩环方法（Scheme 1d），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b07445）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以未取代的1-茚满酮（1a）作为模型底物，对反应条件如不同的氨基吡啶、配体、溶剂、添加剂、乙烯的温度和压力等进行了优化。最终，100 psi乙烯、5 mol% [Rh(C2H4)2Cl]2、10 mol% Imes、20 mol% TsOH·H2O、100 mol% DG-1和100 mol% H2O的THF条件下得到预期的苯并环庚烯酮产物1b（76%）。其中，Rh催化剂、TsOH·H2O和DG-1对于该转化非常关键，当其不存在时均不能得到预期产物。
在确定优化的反应条件后，作者探索了乙烯插入反应的底物范围（Chart 1）。首先，作者考察了C6位取代的1-茚满酮底物，并发现C6位取代基的电性对该反应影响微弱。该反应具有广泛的官能团耐受性，包括游离酚、磺酰胺、氯代物、酯、甲基酮、甲硅烷基、硼酸酯和游离羟基等。对于含有两个酮羰基的底物，C-C活化仅发生在茚满酮位点。在C4或C5位含有取代基的1-茚满酮表现出相似的反应性。C7位被取代后，增大了羰基周围的空间位阻导致反应性降低。此外，二取代的1-茚满酮或萘基稠合环戊酮也是合适的底物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者研究了1-茚满酮的脂肪链上的取代基效应。在标准反应条件下，3-甲基-1-茚满酮的反应性显著降低，而当不存在IMes配体且减少水量（50 mol％）后可以提高产率。在新的反应条件下，3-苯基-1-茚满酮也可以得到预期产物。当在苯环上含有额外取代基时时，反应效率显著提高。除甲基和苯基外，3位的其他烷基取代基也可以耐受。然而，1-茚满酮的C2位被取代后反应性丧失。最后，该反应还可以用于天然产物衍生的茚满酮，如酯上连接胆固醇的茚满酮44a和醚上连接雄甾酮的45a的双碳扩环；利用雌酮稠合的环戊酮46a可以引入七元酮得到独特的7-6-6-6-5五环结构46b，该结构经X射线衍射分析确证。
此外，作者还考察了反应的极限条件，即利用最低催化剂负载量/温度仍能产生良好的合成效率（Scheme 2a）。当将Rh/IMes的负载量减少至5 mol％和DG-1减少至50 mol％时，反应效率最好；在较低温度（130 ℃）下，用5 mol％的Rh/配体时，反应仍可顺利进行。该反应还可以放大至克级规模，含给电子或吸电子基团的1-茚满酮仍具有良好的产率，并且DG-1可以再循环（Scheme 2b）。此外，利用手性1-茚满酮R-35a可以实现对映体富集的5-取代苯并环庚酮的合成（Scheme 2c）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
苯并环庚烯酮常用于合成含有七元环的生物活性化合物，但其常规制备方法非常低效（Scheme 3），而作者开发的这种双碳扩环方法大大缩短了相关复杂分子的合成路线。例如，通过该方法可以一步制备得到合成减肥药50的关键中间体苯并环庚酮（8b）是（Scheme 3a）。CEP-28122显示出潜在的抗肿瘤活性，其关键的结构片段是苯并环庚烯部分可以由甲氧基取代的苯并环庚烯酮24b合成，而24b可以由市售的4-甲氧基-1-茚满酮24a通过“切断和拼接”方法直接制备（Scheme 3b）。治疗各种神经障碍的NMDA受体胺53的合成关键中间体10b通过双碳扩环方法，可以由相对便宜的6-氯-1-茚满酮10a经一步合成得到（Scheme 3c）。此外，苯并环庚酮经简单转化可以得到有用的合成骨架如苯并环庚烯酮1b，通过Fischer吲哚合成法可以88％的收率得到四环化合物54；通过酮的去饱和化得到共轭的七元烯酮55；在不同条件下用叠氮化钠处理得到八元内酰胺56或四唑57，其结构通过X射线单晶衍射确证（Scheme 3d）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
