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镍催化有机锆试剂与叔烷基卤化物的对映选择性偶联构建手性季碳中心

许多的天然产物和生物活性分子中都含有四个碳取代的手性季碳中心,长久以来如何构建这类季碳分子都受到了广泛的关注。但是合成这一类分子存在以下的几点问题,一是四取代的碳本身的化学键位阻问题,二是当中心碳具有手性时,立体选择性比较难控制,最后是使用手性催化剂来控制比手性底物或者单量的手性试剂来说更加困难。

目前已经报道了利用碳亲核试剂对外消旋的烷基亲电试剂进行不对称取代的反应来构建该类碳四取代手性季碳的策略(Fig 1a),但是产率和底物的种类都受到了限制。

而来自加州理工的Gregory C. Fu课题组Nature Chemistry报道了利用手性镍催化剂对外消旋的叔烷基亲电试剂和有机金属亲核试剂偶联,制备了一系列碳四取代的手性季碳分子(Fig 1b)。

首先作者对条件进行了筛选,未加Ni催化剂时,反应几乎不进行(entry2)。在不加(s)-L1配体的条件下,没有立体选择性产率也非常低(entry3)。将配体更换为(R,S)-L2、L3和L4时,反应效果没有(S)-L1好(entry4-6)。减少有机锆试剂的使用量,产率略有下降,ee值并未受到影响(entry7),改变反应时间、在反应中加入少量水或反应体系中混入空气,反应产率都有不同程度的下降,但是ee值没有受到影响(entry8-10)。减少Ni催化剂和配体的量,在相同时间下反应产率下降到43%(entry9),将时间增加到5天,反应产率能够有一定的上升但相较一开始的条件还是有所下降(entry10-11)。将Br取代基换成活性的Cl取代基时,反应产率显著下降(4%,entry12)。

on style="white-space: normal; text-indent: 32px;">在最佳的反应条件下,作者对底物的范围进行了拓展,首先对锆试剂的范围进行了研究,锆试剂的末端带有各种大位阻的取代基都能够进行反应(1-4),末端带有烯烃、苯环、杂环也能进行反应(5-8),各种官能团也都能兼容该反应(9-17)。之后又对亲电试剂的R基团的范围进行了拓展,烷烃、烯烃、苯环都能兼容反应(18-23),内酰胺氮的保护基也可以是烷基或者芳香族的(24-26),其他的环状化合物也能够进行反应(27-37)。

之后作者对非环状的底物也进行了拓展,作者确定了使用L2作为手性配体时具有92%的产率和94%的ee值(entry3)。

在确定的条件下对非环化的底物的范围进行了拓展,R基团的位阻从甲基到异丁基都可以反应(38-42),也可以带有官能团,如烯烃、醚、甲硅烷、缩醛等官能团(43-53),一系列的酯都可以进行反应(54-57),对于亲核试剂应用也很广泛(59-69)。

之后作者又对机理进行了探讨,作者推测该反应首先通过C-Br键的均裂形成碳自由基。对照Table1中的entry1和entry14,作者判断亲电试剂的C-X键断裂是反应的决速步。接着,通过底物设计,诱导产生的自由基与分子内的烯烃反应,在原始条件下得到全为消旋产物,该结果与使用Bu3SnH介导的自由基环化反应相似。因此作者猜测手性的产生是在Ni催化偶联的过程中,而不是自由基生成后的中间体。

之后作者又做了偶联的应用,运用这种方法,化学活性的天然产物(-)-Eburnamonine和MadindolineA的两个关键中间体分别可以由之前的5步和7缩短为现在的两步高对映选择性合成 (Figure3,c and d)

doi.org/10.1038/ s41557-020-00609-7

Quaternary stereocentres via catalytic enantioconvergentnucleophilic substitution reactions of tertiary alkyl halides


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