轴手性芳基吡咯是一系列天然产物和药物的核心骨架，特殊的立体结构使其在有机合成中应用广泛。例如，芳基吡咯骨架存在于大量手性膦配体中，其可应用于多种过渡金属介导的反应（Figure 1）。更重要的是，光学纯芳基吡咯衍生物在不对称反应中也可以作为手性拆分剂、手性配体和手性催化剂。

（来源：Nat. Commun.）

然而，以往获得光学活性芳基吡咯的常规方法是利用手性拆分剂或手性柱对外消旋体进行光学拆分，这不仅需要化学计量的手性试剂，而且底物范围也受到限制。最近，南方科技大学谭斌教授和汪君助理教授建立了首例催化不对称Paal-Knorr反应以制备富对映体的轴向手性芳基吡咯，但复杂的催化体系以及较窄的底物范围限制了它的应用。近日，作者通过手性磷酸（CPA）催化的阻转异构选择性去对称化和动力学拆分，高效制备了对映体富集的轴手性芳基吡咯。该策略利用手性催化剂的远程控制，在温和条件下，以高收率、高对映选择性得到一系列芳基吡咯类化合物。相关研究成果发表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-019-08447-z）。

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近期，Bencivenni课题组报道了琥珀酰亚胺轴手性的远程控制方法，该策略经胺催化芳基酰胺的不对称插烯Michael加成反应实现（Figure 2a）。该方法的关键在于催化剂对马来酰亚胺对称平面的识别。底物的羰基氧与催化剂中质子化的奎宁环之间的氢键对于反应的优异立体选择性是至关重要的。受此工作的启发，作者设想，简单易得的2,5-二取代芳基吡咯将是合适的前手性底物，其在有机催化剂的远程立体控制下进行对映选择性去对称化或动力学拆分，以获得预期的轴向手性骨架。接着，在室温下，作者以10 mol% SPINOL衍生的CPA(S)-C1为催化剂，1-(2-叔丁基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯1a和酮基丙二酸酯二乙酯2a为模型底物研究了上述假设的可行性。令人高兴的是，反应以74%的收率顺利得到了所需的轴手性芳基吡咯3a，但反应的ee值仅有22%（Table 1，entry 1）。随后，作者通过催化剂筛选发现，含有大位阻取代基的CPA可以显著增加反应的立体控制，3,3'-位上含2,4,6-三异丙基苯基的H8-BINOL衍生的(S)-C8最佳，反应能以93%的收率得到目标产物3a，ee值为90%。随后，作者考察了溶剂、温度等对反应的影响，并确定了反应的最佳条件为：在5 mol%的(S)-C8存在下，1.5当量的1a与2a在环己烷中室温反应顺利，得到轴手性芳基吡咯3a，收率为96%，ee值为95%。

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确定最佳反应条件后，作者首先考察了对称芳基吡咯（1a-1r）的底物范围。多数底物可在64小时内反应完全，并得到目标轴手性芳基吡咯（Table 2，3a-3r），收率较高（82%-99%）且具有优异的对映选择性（83%-97% ee）。改变酮基丙二酸酯的酯基部分，反应也可以获得优异的对映选择性（3s-3u）。此外，通过对3S的单晶衍射分析，作者确定了轴手性产物的绝对构型为(aR)。

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为进一步扩大反应的底物范围，作者探索了不对称外消旋芳基吡咯经动力学拆分进行该反应的可行性。作者制备了多种吡咯环上含芳族取代基的不对称芳基吡咯外消旋体，并使其在标准条件下进行反应。结果如Table 3所示，所有反应均能顺利进行，且具有良好至高的选择性因子（S=32-69，5a-5l）。无论底物上取代基的空间和电子性质如何，反应均能以42%-47%的分离收率和87%-94% ee得到相应产物。此外，5a的绝对构型由X单晶衍射确定为(aS)。

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基于以上实验结果以及文献报道，作者提出了该不对称转化的单功能活化模式（Figure 4b）。酮基丙二酸酯和CPA之间的氢键是形成手性口袋以诱导手性的关键。酮基丙二酸酯的第二个羰基对于将整个体系固定在刚性结构中是必不可少的。

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总结：作者利用两种互补的不对称转化策略（去对称化/动力学拆分）成功地开发了一种高效合成轴手性芳基吡咯衍生物的方法。该方法以CPA作为手性催化剂，产物收率高且对映选择性优异。该方法的关键是经远程控制的方式实现产物的轴手性，这使得手性催化剂沿芳基吡咯的C-N轴转移其立体化学性质。