不过，事实上未活化的亚甲基 C-H 键的区域选择性功能化反应至今却仍未有效开发。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
此外，由于空间因素和五元金属环形成的热力学偏好间的平衡，环金属化策略主要限于初级β-C(sp3)-H的酰胺化/胺化反应。而以分子间区域选择性实现的远程未活化γ-C(sp3)-H键的活化与酰胺化，则仍然是一项艰巨的挑战。最近，香港理工大学的Wing-Yiu Yu教授在J. Am. Chem. Soc.上发表了一种通过硫醚导向的Ni-H催化方法，实现了γ-C(sp3)-H键的分子间酰胺化反应。
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该研究通过使用 2,9-二丁基-1,10-菲咯啉（L4）作为配体和二噁唑酮作为反应试剂，即可实现γ-C(sp3)-H的键酰胺化，并以高达 90% 的产率获得酰胺产物（> 40 个例子），且反应结果具有显著的区域选择性（高达 24：1 rr）。
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他们发现在这样的条件下，反应会通过环金属化策略，实现了未活化烯烃的远程γ-C(sp3)-H键酰胺化。
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且由于反应中间体倾向于形成五元镍环，所以反应会由Ni-H插入烯烃，通过远端烯烃的促进和硫醚的导向，使得链式异构化可以发生并完成γ-C(sp3)-H位点的活化。
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参考文献：Thioether-Directed NiH-Catalyzed Remote γ‑C(sp3)−H Hydroamidation of Alkenes by 1,4,2-Dioxazol-5-ones
J. Am. Chem. Soc. 2021, jacs.1c05834
原文作者：Bingnan Du,† YuxinOuyang,† Qishu Chen, and Wing-Yiu Yu*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c05834
