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【J. Am. Chem. Soc.】酶催化对映选择性 C(sp3)-H 胺化的机理研究

on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">近年来,随着选择性 C-H 官能化催化反应方法学的蓬勃发展,人们也逐渐将目标转向于开发 C(sp3)−H 键的不对称官能化催化反应中。

在这些 C−H 官能化反应中,不对称 C−H 胺化反应可以快速用于制备一系列含有手性胺的药物和农用化学品,而显得格外重要。
此外,随着P450 酶这类金属酶催化的氮烯转移对映选择性 C(sp3)-H 胺化过程的发展。在这些 C(sp3)-H 胺化反应中,使用硝基烯前体如有机叠氮化物和羟胺酯,将促使金属氮烯中间体在酶的活性位点形成,从而能够以立体选择性方式进一步进行的 C(sp3)-H 胺化。

图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

所以,为了阐明金属酶催化氮烯转移反应的对映选择性的起源。最近,University of PittsburghPeng Liu教授和University of California, Santa BarbaraYang Yang教授合作在J. Am. Chem. Soc.上发表了P411酶催化对映选择性 C(sp3)-H 胺化机理研究工作。


图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

该团队分别对P411酶进行了计算和实验相结合的研究。通过混合量子力学/分子力学的计算方式,研究氢原子转移 (HAT) 和随后形成 C-N 键的自由基反弹步骤的活化能和对映选择性。


图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

从该团队的计算结果表明,反应过程中的自由基反弹步骤与先前文献假设的对映诱导机制相反,该步骤主要是由对映选择性来决定的,而前面的 HAT 步骤只能显现中等立体选择性。


图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

此外,在初始的 HAT 步骤中,反应的选择性被 C-N 键形成之前的自由基中间体的快速构象变化所消除。
 


图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

所以,他们使用了一组对映体纯的单氘化底物进行的实验研究,并从中证实了这一发现。

图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

此外,通过经典和分子动力学的模拟,他们也研究了碳中心自由基中间体的构象灵活性。这个关键的自由基物种在酶活性位点经历了从 pro-(R)  pro-(S) 构型的简单构象变化,而由于环化过程的自旋态变化和环应变的因素,将使得自由基反弹较慢,从而允许立体消除的CN键生成。


图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

该研究揭示了涉及自由基中间体的生物催化 C(sp3 )-H 官能化中未被充分认识的对映诱导机制,为开发其他具有挑战性的不对称 C(sp3 )-H 官能化开辟了新途径。

参考文献:C−N Bond Forming Radical Rebound Is the Enantioselectivity-Determining Step in P411-Catalyzed Enantioselective C(sp3)−H Amination: A Combined Computational and Experimental Investigation

J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c02283

 

原文作者:Binh Khanh Mai, NataliaM. Neris, Yang Yang,* and Peng Liu*

 

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c02283


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