on style="letter-spacing: 1px; line-height: normal; margin-left: 8px; margin-right: 8px;">▲第一作者：李成程
论文DOI：10.1021/acscatal.1c02254 本课题利用31P NMR监测，18O标记实验以及结合X-Ray数据总结分析，详细阐述新型铂(II)催化剂催化氰基水化的机理，并设计合成新型高效铂(II)催化剂，实现对各类型氰醇的高效水化。氰醇（a-羟基腈）化合物是一类特殊的腈，自身容易分解（尤其是双芳基取代的氰醇）生成能够毒化金属催化剂的HCN和相应的羰基化合物 (图1. A)。同时，在碱性，高温条件下，氰醇更加不稳定。目前，大多数的腈水化催化剂需要在80 oC左右，甚至更高的温度下进行。以上因素，导致催化氰醇水化成为一个挑战性难题。催化氰醇水化的方式包括直接催化氰醇水化以及催化转移水化两种形式(图1. B)。目前，仅有6个氰醇可以被直接水化（图1.B-(1)：1-6），且TON较低。Naka课题组发展的转移水化策略（图1.B-(2)），实现多种类型氰醇水化，但使用4当量的酰胺作为水源，降低了反应的原子利用率，与直接的催化水化反应有本质区别。氰醇水化挑战性的根源在于氰醇化合物自身不稳定容易释放出HCN毒化催化剂。因此，催化氰醇水化，实际上是催化剂的催化速率与氰醇分解释放HCN毒化催化剂速率之间的竞争。只有催化剂的催化速率远远的大于氰醇的分解速率，才能够成功的实现氰醇水化。因此设计高活性催化剂，是实现氰醇水化的关键。前期，我们课题组与Grubbs合作发展 “donor-acceptor”类型的铂(II)催化剂过程中发现富电子的双膦配体和和小位阻的二甲基氧膦配体组合的铂(II)催化剂表现出非常高的催化活性。随后，我们课题组将“acceptor”部分的配体换成具有更加缺电子取代基的单膦配体，并筛选出最优的催化剂。在新的“donor-acceptor”型催化剂作用下，我们实现了在温和条件下对各种惰性烯烃的分子内和分子间的氢烷氧基和氢胺化反应(Nature Comm.2021, 12, 1953）。受此启发，我们认为，富电子小夹角双膦配体和二甲基氧膦配体组合可以提高铂(II)催化剂的活性，因为小夹角的双膦配体可以释放出更大的空间利于底物配位并生成五元金属环过渡态（图2）。明晰氧化膦配体在氰基水化反应中的作用机制有助于我们寻找在水相和有机相两相兼容、并可以催化水化反应的催化剂。氧化膦配体在水化反应中有以下两种可能的作用机制(图3)：1)氧化膦配体作为亲核试剂进攻与铂配位的氰基并形成含金属的五元环(Catalytic cycle A)；2)氧化膦配体通过与水分子形成氢键来活化水(Catalytic cycle B)。氧化膦配体到底以何种角色参与水化反应，目前文献中没有确凿的实验证据。▲图3. (P∼P)Pt(PR2OH)Cl(OTf)催化剂催化氰基水化机理
我们通过两个关键的机理实验来验证氧化膦配体在氰基水化反应中的作用机制。1） 跟踪实验并捕捉反应过程中的关键中间体。我们通过当量的实验，在31P NMR上观测到含铂金属五元环的中间体（图4），并通过X-射线单晶衍射证实了其结构。2） 18O标记实验确定产物酰胺中氧的来源。如图5所示，我们分别合成不含 18O的催化剂I(16O-I)以及含 18O标记的催化剂(18O-I)，并分别催化1与H2 18O或H216O的反应。 18O在酰胺1a中的比例通过高分辨质谱(ESI-MS)来确定。当用催化剂16O-I（30% mol）和H2 18O时，16O-1a and 18O-1a 的产率分别为30% 和70% (Entry 1)；当用催化剂18O-I(30 mol%)和H216O时，16O-1a and 18O-1a 的产率分别为70% 和30% ( Entry 2)。此 18O标记实验强烈证实产物酰胺中的氧来自氧化膦配体。以上两组实验数据支持了催化循环A(图4)中氧化膦配体进攻氰基，而水分子进攻五元环中膦原子的路径，即证实了贫电子氧化膦配体在氰基水化反应中起了“传递”H2O分子的作用。明晰反应机理后，我们进行催化剂筛选。我们选择具有较小夹角的富电子双膦配体，合成了一系列铂(II)催化剂。通过X-Ray进行夹角比较，结果表明含有富电子小夹角这一趋势的双膦配体骨架的催化剂对模型底物扁桃腈的水化表现出非常优异的反应活性，并确定了最优催化剂A (图6)。a General conditions: catalyst A (10 mg, 0.01 mmol), AgOTf (2.6 mg, 0.01 mmol), nitrile (0.5 mmol~100 mmol), H2O, THF, 23 oC. b 40 oC.利用筛选出的最优催化剂，我们对底物的适用范围进行考察(图7)。结果表明：我们的催化体系可以在温和条件(室温，低催化剂当量)下就可以实现各种类型的氰醇高效水化，尤其对于氰醇水化里最具挑战的一类底物—含有双苯基取代的大位阻氰醇，都可以以较高TON对其进行水化。我们通过优化含氧化膦配体的“donor-acceptor”型铂(II)催化剂，解决了氰基水化最具挑战的一类底物—a-氰醇的水化。通过对一系列新型“donor-acceptor”催化剂的活性筛选，我们发现催化剂A对各种类型的a-氰醇以及大位阻氰基的水化反应都具有极高的催化活性。我们还首次验证了氧化膦配体“传递”水分子的作用机制。这是目前首例对a-氰醇实现广谱的直接水化。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c02254
