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钴催化未活化烯烃与羰基膦酸酯的马尔科夫尼科夫选择性自由基加氢酰化反应

由于烯烃的容易获得和低成本,烯烃的氢化酰化代表了对于酮合成的高度吸引人的方案。这些过程可以由多种过渡金属催化,如铑,钌,钴,镍和铱络合物。然而,一个严重的局限性是大多数分子间加氢酰化反应均表现出反马氏化学选择性,从而形成线性酮。提供支链酮的马尔可夫尼科夫选择性加氢酰化反应通常仅限于活化的烯烃(例如苯乙烯,烯酮,和1,3-二烯)或具有方向性基团的烯烃(例如烯丙基醇,均烯丙基硫化物和1,5-二烯),并且经常发生链转移副反应。同时,酰基自由基介导的分子间烯烃加氢酰化反应也导致了反马尔可夫尼可夫产物的独家形成。迄今为止,尚未有关于未活化烯烃的马尔可夫尼科夫加氢酰化的一般方法的报道。

另一方面,金属氢化物(MH,M = Co,Fe,Mn等)催化的氢原子转移(HAT)工艺已成功实现了具有马尔科夫尼科夫选择性的烯烃的多种自由基加氢官能化, Mukaiyama,Carreira,Boger,Shigehisa,Baran,Herzon,Shenvi等人的研究小组。特别是,Sawamura等人报道了镍-铜催化的乙烯基芳烃与酰基氟和氢硅烷的加氢酰化反应。受这些研究的启发,作者推测未活化烯烃的马尔科夫尼科夫加氢酰化反应也可以类似的方式实现。但是,作者最初使用原位生成的酰基NiII中间体作为酰化剂的最初尝试未能产生任何氢酰化产物。取而代之的是,烯烃的氢化与烯烃的异构化同时进行。因此,看来至关重要的是,适于MH催化的加氢酰化的酰化剂应比MH或硅烷更快地捕获烷基。联乙酰已被报道为自由基受体,但其效率和通用性均远未令人满意。Kim,Curran和Zard小组已测试了酰基膦酸酯,酰基锗烷以及硫代和硒酸酯作为自由基酰化剂。然而,仅实现了分子内酰化反应,而证明了类似的分子间酰化不成功。作为替代方案,磺酰肟醚已被用作间接自由基酰化方法的替代物,该方法在最后一步需要酸水解。因此,非常需要开发用于直接的分子间自由基酰化的稳定的,高反应性的,优选非金属的试剂。在本文中作者报道,通过结构修饰,一类新的酰基膦酸酯被鉴定出对烷基自由基的反应性显着增强,从而使未活化烯烃的钴催化的分子间马氏化学加氢酰化反应得以高效进行(图1)。

作者通过选择4-苯基丁烯(1a)作为模型底物并选择常用的Salen-Co配合物2作为催化剂来开始研究。经过对反应参数的广泛筛选,发现对氯苯甲酰基膦酸酯3a作为酰化剂,苯基硅烷作为氢源,叔丁基氧化(TBHP)为氧化剂,以1-氯甲基-4-氟二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(选择性氟试剂)为添加剂,室温下1a在异丙醇中的反应可提供所需的酮4a的收率为78%(表1,条目1)。不能检测到抗马尔可夫尼可夫加氢酰化产物或链迁移产物10。将酰化试剂从3a转换为其类似物3b还提供了产率为52%的酮4a(表1,条目2)。相反,使用膦酸二甲酯3c或膦酸二乙酯3d代替3a导致4a的收率非常低(20%)(表1中的3和4)。用单酰基氧化膦3e3f代替3a时,也观察到较差的结果(表1中的5和6)。酰基次膦酸酯3g3h和二酰基氧化膦3i被证明不适宜做该反应的酰化剂(表1,条目7-9)。苯基硅烷表现出比三甲氧基硅烷或三乙基硅烷更好的性能(表1,条目1011)。催化量的选择性氟试剂是钴催化的加氢官能化反应中常用的添加剂,有助于提高产品收率(表1,条目12)。其他添加剂在促进转化方面的效率低于选择性氟试剂。TBHP被证明是优于其他过氧化物或高价碘试剂(如二乙酰氧基碘苯)的氧化剂。有趣的是,该反应也在不存在TBHP和选择性氟试剂的情况下进行,尽管收率很低(10%)(表1,条目13),这可能是由于痕量O2的污染所致。最后,对照实验证明了钴作为催化剂的作用(表1条目14)。

通过简单地将开链结构(如3c-3e)更改为1,3,2-二氧代膦酰基戊烷(如3a),即可大大提高试剂的反应性。与开链结构相比,1,3,2-二氧代膦酰基戊烷可以减少与羰基相关的空间位阻,从而促进烷基的进攻。 3a中的同位二甲基取代可能有助于稳定杂环的椅子构象。 3a3b的X射线晶体结构证明了这一点,即六元杂环在3a中采用了椅子构型,而在3b中采用了半椅子构型。 3b中的C=O和P=O基团几乎共面,二面角为-176°,表明从任一面对羰基的自由基攻击都将遇到相同的空间位阻。相反,在3a中的C=O和P=O基团具有-128°的二面角,导致羰基的一个表面被封闭而另一表面被清除。结果,与3b的反应显示出比与3b的反应更高的效率。这些实验也是用酰基膦酸酯进行分子间酰化的第一个实例。还应注意,在文献报告中提出的负责烷基自由基酰化的物质通常是不稳定的有机金属中间体,例如酰基-NiII中间体。作为比较,在结构上类似于3a的酰基膦酸酯是易于处理的稳定结晶固体。此外,它们可以很容易地通过酰氯与亚磷酸三烷基酯在一步或两步中的反应来制备,方法是将亚磷酸二烷基酯加到醛中,然后进行Dess-Martin氧化,收率极高。这些特性应鼓励进一步应用酰基膦酸酯作为自由基酰化剂。


       在掌握最佳条件的情况下,作者研究了该方法的范围。如方案1所示,各种末端链烯烃顺利进行加氢酰化反应,从而以令人满意的收率合成了支链酮4b-4u。在所有情况下均观察到了唯一的马尔可夫尼科夫选择性。在4u的情况下观察到化学选择性加氢酰化,其中异戊烯基部分保持完整。通过将催化剂负载量降低至5 mol%,并略微增加TBHP和3a的用量,该方案还适用于内部烯烃,例如由相应的环烯烃合成4v-4x。类似地,环戊-3烯基甲酸甲酯的反应以74%的收率提供了预期的产物4y。该方法对多种官能团的存在具有很好的耐受性。例如,烷基(或芳基)卤化物,酰胺,磺酰胺,酯,磺酸盐,醚,甲硅烷基醚,烷基膦酸酯,腈,呋喃和硝基烷烃均证明与该反应相容。这种出色的官能团相容性使复杂分子或药物衍生物的后期修饰成为可能。例如,含有N-Boc保护的二肽基序的烯烃1za的反应以52%的产率提供了产物4za。在优化的条件下也获得了具有敏感的双丙酮果糖骨架的酮4zb。衍生自布洛芬,羟甲基可待因酮,降冰片碱和雌酮的烯烃可产生高收率的预期产物4zc-4zf

受以上结果的鼓励,作者继续测试了烯烃1a3a以外的其他酰基膦酸酯的加氢酰化反应。如方案2所示,在芳环上带有吸电子或给电子取代基的苯甲酰基膦酸酯5a-5k全部参与了与1a的反应,从而在最佳条件下无需进一步修饰即可得到预期的产物6a-6k。利用它们的容易获得的优势,结构上复杂的苯甲酰基膦酸酯也可以用作理想的酰化试剂,如可以有效合成含薄荷醇基团的芳香酮6l。 3-羰基膦酸吡啶5n也与1a参与加氢酰化反应,以中等收率生成6n。在另一种情况下,(环丙烷羰基)膦酸酯5o以15%的收率形成环丙基酮6o。然而,该方法进一步扩展至链烷酰基膦酸酯例如庚酰基膦酸酯5p失败,这反过来表明链烷酰基膦酸酯对烷基自由基的反应性小于苯甲酰基膦酸酯。

方案1和2中的结果清楚地证明了该方法的广泛的底物范围和广泛的功能兼容性。为了进一步了解加氢酰化反应,设计了以下自由基钟实验。在上述最优化条件下,乙烯基环丙烷7)与3a反应,得到开环产物8(eq 1)。1,6-二烯9经过加成-环化-酰化顺序以提供环戊烷10作为单一的非对映异构体,其构型是通过2D NMR实验明确确定的(eq 2)。

       因此,根据上述结果和文献报道,提出了一种机理。TBHP氧化CoII混合物2生成CoIIIO2tBu物质,然后被苯基硅烷捕获,得到CoIII-H中间体。选择性氟试剂作为助氧化剂有助于将CoII氧化为CoIII。氢化钴与烯烃结合到HAT中以产生自由基A并再生CoII催化剂。接下来,亲核性烷基攻击酰基膦酸酯的羰基以形成烷氧基基团B。随后,基团B的β断裂传递加氢酰化产物和磷酰基基团C。然后用苯基硅烷(或CoIII-H)淬灭磷酰基基团。通过H分离得到亚磷酸二烷基酯D。通过31 P NMR清楚地观察到D的形成。请注意,亚磷酸二烷基酯D用作制备酰基膦酸酯(3a5)的起始原料,理论上可以循环使用。详细的机制还在进一步的研究

总之,作者用酰基膦酸酯作为酰化剂,成功地完成了前所未有的钴催化的未活化烯烃的分子间马尔科夫尼科夫氢酰化反应。由于该方法操作温和,能耐受敏感的官能团,并且适用范围广,因此该方法应该能在酮合成中得到应用。更重要的是,作者发现由5,5-二甲基-1,3,2-二氧膦酰基戊烷骨架组成的稳定且易得的酰基膦酸酯能够在分子间拦截烷基,这一发现将激发具有重要价值的新酰化反应的进一步发展。


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