on style="text-indent: 2em;">1991年Larock首次发表了Pd（0）催化炔烃和2-卤代苯胺合成吲哚。在1995年和2005年下半年，Larock研究小组报告了合成苯并[b]呋喃和茚的类似方法。从机理上讲，通常认为这种反应是通过氧化加成，迁移生成的芳基钯（II）物种以及C（sp2）–N/O/C还原消除进行的。尽管钯催化的炔烃环化反应已经很好地开发并广泛用于制备化学中，但在类似过程中使用烯烃的情况却相对较少。将这种反应模式扩展至未活化的烯烃具有挑战性：（1）迁移插入后竞争性β-H消除；（2）C（sp3）–N/O/C还原消除较为困难；（3）竞争性的烯烃异构化途径。作者想要开发一种可将非共轭烯烃与各种基于O，N和C的偶联单元结合在一起的环化方法。具体而言，通过采用其他机制，即Pd（II）介导的Wacker型钯中间体，然后氧化加成Ar–X键以形成高价Pd（IV）中间，最后是C（sp3）–Ar还原消除。这样的过程将有可能得到反式环化产物，也是对现有环化方法的补充。
在过去的5年中，作者实验室开发了多种由过渡金属催化的烯烃1,2-双官能化反应，该反应由8-氨基喹啉（AQ）辅助剂（一种强配位的双齿导向基团）促进。作者认为要实现定向（杂）环化过程需要解决的几个问题：（1）由于分子内性质，涉及Pd（IV）的氧化加成和还原消除可能会非常具有张力；（2）Heck型或Wacker型氧化烯烃加成或加氢官能化产生的竞争途径可能占主导地位。近日，Engle. K, M.组成功地实现了AQ定向的非共轭烯烃的（杂）环化反应，从而直接获得了有用的2,3-二氢苯并呋喃，二氢吲哚和茚。
首先，作者通过条件筛选确定了使用Pd（OAc）2（5 mol％）作为催化剂，K2CO3（1.0当量）作为碱和HFIP（1.0 M）作为溶剂的有效条件。该条件在在空气气氛反应80°C下，可以96％的收率分离出所需的3aa产物。作者接下来研究了不同的邻碘苯酚，邻碘苯胺对环化反应的拓展。可以看出，含有弱电子给体基团如Me，tBu等都能以较高产率得到相应的产物。F，Cl，Br等卤素官能团也具有良好的耐受性。鉴于氮杂吲哚在药物化学中的重要性，作者使用该方法同样得到了多种杂环产物（3bo-bs）。作者然后测试了含有多种N取代基的苯胺，不同的组需要不同的最佳反应浓度。甲苯磺酰基（Ts），乙酰基（Ac），甲基（Me），苄基（Bn）都是可以兼容的保护集团。少量双活化的碳亲核偶联单元也可以在此转化过程中使用，相应的产物6a-6c可以以62-96％的产率获得。
随后作者继续探索烯烃的范围。可以看到，与α-取代的烯基酰胺的反应高效且非对映选择性高。即使只有一个很小Me基团（4ba）也获得了96％的产率和12：1d.r。在α位置具有较大的组获得了> 20：1 d.r.。4cp的X射线晶体结构证实C（sp3）-Ar键的形成背对于α取代基。二烯底物（4fa）仅在β，γ烯烃处发生反应，而不是在δ，ε-烯烃处发生反应，这显示了通过底物方向性进行化学选择性的独特实例。此外，含有2-吡啶甲基酰胺（NHPA）导向基团的烯基胺底物也是有效的底物。使用光学纯的烯丙基甘氨酸起始原料获得60％的收率（4ja），1：1.6 d.r.。通过将反应温度降低至40℃，e.e＞ 99％，而没有任何对映异构。
这种方法可以方便地扩大规模，并且在操作简单的后处理和纯化步骤后，可以分离出14.3 g的3ba。使用具有催化性Ni（tmhd）2的Morimoto–Ohshima AQ酰胺醇解方法，作者分别获得了2,3-二氢苯并呋喃和二氢吲哚产品的7aa和7ba。
作者推测该反应可能是通过图2c所示的机理进行的，该机理涉及一系列烯烃配位，核钯化，分子内氧化加成和还原消除。为了评估由烯烃加氢官能化然后进行分子内C（sp3）–H芳基化的可行性，作者首先进行了对照实验，其中化合物8a处于标准反应条件下未形成任何产物，从而确定8a不是有效的中间体，据此排除上述猜想。接下来，为了评估C（sp3）-O键形成步骤的可逆性，作者使用化合物9a作为起始原料。在标准条件下，未观察到反应。但是，在1-Ad-CO2H存在下，它可能通过协同的金属化/去质子化（CMD）机制促进了C（sp3）–H的活化，能够观察到少量的[3+ 2]产物3ab。结果表明，烷基钯（II）物种至少可以逆转C（sp3）–O键的形成，至少通过这种替代的C（sp3）–H活化途径即可。
接下来，进行了一系列竞争实验。含贫电子的2ag和富电子的2ac的一锅实验表明，给电子基团可加速确定产物的步骤。当测量单组分实验的总体速率时，这种趋势得以概括为苯酚为底物的速率限制步和产物确定步骤。
总结一下，作者开发了一种高度通用的选择性非共轭烯烃的[3+2]（杂）环化方法。该转化耐受多种多样的邻碘苯酚和邻碘苯胺，以及α-（邻碘芳基）-羰基化合物，从而能够获得取代的2,3-二氢苯并呋喃，二氢吲哚和茚满。该反应对于具有挑战性的α-取代的烯基羰基底物以及带有1，2-二烷基取代的烯烃是有效的，并且以区域选择性和非对映选择性的方式进行。该反应可耐受空气和湿气，不需要任何特殊的预防措施。
DOI: 10.1038/s41467-020-20182-4
