联烯是一种几何上独特且综合用途广泛的亚结构，在化学合成中占有突出地位。联烯衍生物是催化转化的重要起始原料，包括成环过程，氢官能化和双官能化反应，和各种重排。此外，它们存在于各种各样的生物活性天然产物和药物中。一系列通用的合成方法可用于有效制备取代的联烯，包括许多最近开发的催化方案。此外，单取代衍生物特别容易获得，因为它们可以通过广泛存在的{attr}3231{/attr}和炔烃的同系物来制备。因此，单取代联烯的C-H官能化是一种有吸引力的方法在这方面，带有π-吸电子基团的联烯已经在α-C(sp2)位置使用(氮杂)-森田-贝勒斯-希尔曼型或羟醛/曼尼希型反应进行了阐述。
然而，简单烷基或芳基联烯的碳氢官能化是一个令人生畏的合成挑战，特别是在催化意义上(方案1A)。虽然传递各种烯属产物的联烯的正式的碳氢官能化反应已被很好地确立，但是只有少数方案允许电中性联烯的碳氢官能化，而不伴随敏感联烯部分的添加或异构化。所报道的保留联烯部分的方法需要使用多取代或特殊的联烯作为起始原料。虽然单取代联烯的直接锂化随后亲电淬灭是可能的，但官能团的耐受性是有限的，并且，在没有α-杂原子导向基团的情况下，这些方法通常给出具有中等至高水平区域选择性的1,3-二官能化产物。据作者团队所知，电子中性单取代联烯的C-H官能化的合成方法，催化或化学计量鉴于给出这种取代模式的合成方法数量有限，这种方法是非常理想的。
之前，作者团队报道了一种催化炔丙基和烯丙基碳氢官能化的策略，其中使用阳离子环戊二烯基二羰基配合物来增强与铁络合的C-Cπ-键相邻的α-C-H键的酸性(方案1B)。14酸性增强使得烯丙基和炔丙基C-H键(pKa≈35至45)变得酸性足以被弱吡啶或烷基胺碱(pKaHaq≤12).由此产生的η1-烯丙基-和联烯基铁与一系列具有SE2’选择性的亲电子物质反应，得到α-C-H官能化产物。
作者团队预期该平台可以通过类似地增强联烯碳氢键的酸性而应用于联烯的功能化(方案1C)。罗森布鲁姆和佩迪特小组的研究表明，区域和立体异构阳离子铁联烯络合物达到平衡，并可能导致异构官能化产物混合物的形成。作者团队假设，在催化条件下，立体电子排列良好的异构体C的去质子化和随后的SE2’反应将是选择性的，最终导致形成立体异构的C-H官能化产物。
鉴于在各种药理活性支架中均存在联烯基胺亚结构，作者团队试图将这种方法应用于这类化合物的合成，方法是用原位生成的亚胺亲电试剂截取所提出的炔丙基中间体。在本通信中，作者团队报告了所提议的碳氢功能化过程的成功开发，该过程最终产生了新的催化剂和试剂，用于制备在联烯基位置带有磺酰胺功能的1,1-二取代联烯，该催化剂和试剂可扩展且操作简单。
作者团队通过在作为路易斯酸的BF3 Et2O存在下探索一系列的N,O-缩醛试剂，开始开发一种用于生成亚胺亲电试剂的联烯官能化方法。作者团队最初的研究，使用先前报道的2,6-二甲基吡啶作为碱和[Cp*Fe(CO)2(thf)]+BF4作为催化剂的组合，揭示了N-羰基甲氧基和N-苯甲酰基保护的N,O-缩醛是无效的偶联伙伴(表1，条目1-2)。然而，使用N-甲苯磺酰基衍生物提供了中等产率的烯基磺酰胺(条目3)。可以通过调节试剂的芳基磺酰基来提高所需产物的产率，对于更多的给电子芳基可以获得更好的结果(条目3-6)。接下来，研究了基底的影响。在2,6-二甲基吡啶衍生物中，出现了一种明显的趋势，其中较弱的碱基导致较高的观察产率。特别是4-溴代二甲基吡啶(pKaHaq≈5.3)被发现是所评估的各种杂环胺和烷基胺中特别有效的碱(条目6-11)。
在通过改变碱、氮保护基团、路易斯酸和其他反应参数来优化反应的努力进一步失败后，作者团队转向开发新的催化剂来进一步提高反应性。作者团队假设阳离子铁-联烯类物质更快速的平衡是有益的(方案1C)。基于作者团队之前的发现，即当使用体积大、富含电子的环戊二烯基配体时，类似的阳离子铁-炔烃络合物解离得更快，作者团队制备了带有ET5C5和nPr5C5配体的新型催化剂。正如作者团队所希望的，使用这些体积大的配体提供了额外的产率增加(条目12-14)。基础化学计量的最终调整允许以高产率(79%，条目15)分离联烯基磺酰胺。
有了这些反应条件，作者团队研究了联烯官能化反应的范围和适用性(表2，顶部)。令人满意的是，发现大量带有一系列官能团的单取代烷基联烯以中等至良好的产率(30个实施例，34-80%产率)提供了所需的联烯基磺酰胺。特别地，带有烷基氯(3f)、甲苯磺酸烷基酯(3h)、硼酸频哪醇酯(3k)、硝基(3l)、硫醚(3m)和邻苯二甲酰亚胺基(3u)的联烯都是成功的底物，正如几种受保护的联烯醇一样，包括乙酸酯(3o)、苯甲酸酯(3p)和叔丁基二甲基甲硅烷基醚(3t)。带有仲(3d)或者β-支链(3c)烷基取代基的联烯也能有效地反应。一些含有杂环或药物片段的底物(3q-3s，3y-3ae)也是合适的起始原料。由于在该转化中使用了温和的碱，在优化的条件下，可烯醇化酯(3g和3o)同样给出了良好的结果。然后，作者团队检查了底物1v和1w，以确定在末端烯烃或芳基炔烃的存在下，联烯基团是否会经历选择性官能化。在这种情况下，两种原料都经历了所需的烯或炔烃官能化的完全选择性(> 20:1)的联烯官能化反应，这通过粗原料的1H NMR分析来确定。这些结果与以下观察结果一致，即4-溴代吡啶对于烯丙基和炔丙基官能化是不成功的，并且在这些位置官能化需要更强的碱。最后，作者团队注意到芳基联烯(3x)以减少但仍然有用的产率提供了所需的产物。
随后对N,O-缩醛范围的探索(表2，底部)揭示了携带电子中性(例如4a，4b)到适度电子不良(例如4d，4f)芳基的偶联伙伴提供了所需产物的良好或非常好的产率。用叔丁基(4k)取代芳基也获得了成功的结果。然而，当使用富含电子的芳基时(例如4e)，观察到较低的产率。最后，当氮上的甲基被更大的烷基(4l，4m，4o)取代时，或者当保护基被切换到4-甲氧基苯磺酰基(4n)时，转化保持其效率。在所有检查的情况下，1,1-二取代的联烯基磺酰胺仅在其他可能的区域异构体上形成(> 20:1，通过粗物质的1H NMR分析)。
这里报道的方案可以在高达5毫摩尔的规模上进行，同时保持合成效率(3a、3ad和4k)。此外，获得的产物易于进行有价值的下游合成操作，包括在潜在敏感的联烯部分存在下除去磺酰基保护基团(方案2)。特别是，磺酰基的还原去除，随后铜催化的环化，得到1,2,3-三取代的3-吡咯啉衍生物5。另一方面，区域和立体选择性的硼氢化-氧化序列以75%的产率(9:1 Z/E，粗样)得到官能化的烯丙基醇(Z)-6，而钼催化的氢化硅烷化以80%的产率得到烯丙基硅烷(Z)-7(>20:1 Z/E，粗样)。最后，含有联烯基磺酰胺3f的烷基氯的亲核取代有效地提供了含四唑的产物8。
作者团队对这种转变的机理进行了一些初步的研究。首先，作者团队通过在AgBF4存在下结合1n和Fp*I制备了阳离子Fp*联烯配合物(方案3A)。与以前报道的Fp+与1,2-丁二烯的络合导致合成异构体和反立体异构体的2:1混合物相反，[1n Fp*]+BF4-的核磁共振数据(rt至55℃)表明形成了单一的主要区域和立体异构体(> 20:1 r.r.和d.r.)。x射线晶体学分析证实了预期的反立体化学(即方案1C中的异构体A)以及强烈弯曲的联烯几何形状(149.7°)，与其他联烯-铁羰基配合物的几何形状相当。将[1n Fp*]+BF4-暴露于催化相关条件下，以39%的产率得到3n。虽然用Et3N处理Fp*-炔络合物后很容易分离出联烯铁络合物，但通过[1n Fp*]+BF4-的去质子化来分离炔丙基脲络合物的尝试导致含铁物质的复杂混合物在几个小时内缓慢形成。为了给所提出的机制提供额外的支持，在(ND4)2SO4作为D+源存在的情况下，[1n Fp*]+BF4-暴露于4-溴代吡啶。分解后，发现联烯1n仅在联烯α-C(sp2)位置发生了H+/D+交换(16% D掺入)(方案3b)
此外，还比较了联烯和炔烃配合物的稳定性。使[η2-(PhC≡CMe)Fp*]+BF4−]在32℃下与1b (1.0当量)反应15小时，导致以高转化率和产率形成[1b Fp*]+BF4−(方案3C)。此外，在竞争实验中，当[Fp*(thf)]+BF4在Cd2Cl2(23℃)中与PhC≡CMe和丙二烯1b(各2.0当量)的混合物反应时，发现炔烃络合物的形成在动力学上是有利的(在10分钟时丙二烯/炔烃络合物的比例为1:2.5，转化率< 5%)，而丙二烯络合物在长时间平衡后变得占优势(> 68小时后，完全转化时丙二烯/炔烃络合物的比例为20:1)。综上所述，这些结果表明，与炔烃相比，联烯从铁中心解离的动力学障碍更大，这一因素可能与较大环戊二烯基配体在本催化转化中的优异性能有关。
综上所述，作者团队开发了一种用于末端联烯C−H官能化的去质子化策略，该策略的实现是通过新合成的阳离子环戊二烯二羰基催化剂和使用N-芳基磺酰半氨基醚试剂作为亚胺亲电前体来实现的。在此基础上，作者团队提出了一种新的去质子化策略，该策略是通过新合成的阳离子环戊二烯二羰基催化剂和N-芳磺酰半氨基醚试剂作为亚胺亲电前体来实现的。独一无二的是，这种方法允许在合成1,1-二取代烯的过程中，在空间上较难接近的内部C(Sp2)−H键处对烯丙烯进行迄今未见报道的官能化。作者团队实验室正在对该系统独特的区域选择性和化学选择性进行进一步的机理研究和综合开发。
https://doi.org/10.1021/jacs.1c07512
