光学活性叔醇是一类重要的结构单元，常见于药物、农用化学品和生物

性天然产物中(图1 A)。此外，它们是合成具有挑战性目标的通用构件，包括全碳四元立体中心。因此，构建手性叔醇的一般方法一直是化学界所追求的。自格氏反应发现以来，有机金属试剂与酮的亲核加成反应被认为是合成非手性或手性叔醇的最方便的方法。尽管在过去的一个世纪里，羰基加成化学已经付出了巨大的努力，但仍然存在一些长期的挑战(图1 B)。首先，使用高碱性亲核有机金属试剂，如有机镁、有机锌或有机铝，会降低反应对官能团的耐受性。此外，这些有机金属对湿气和空气敏感的特性使它们的制备和纯化更加复杂。因此，这些方法通常不适用于高度功能化化合物的直接转化或生物活性分子的后期功能化。

相比之下，有机硼亲核试剂的广泛可得性和稳定性赋予了Suzuki–Miyaura偶联物卓越的官能团耐受性和极大的操作简便性，使其成为有机化学中最常用的反应之一。在这种情况下，作者设想使用芳基硼亲核试剂而不是难以处理的有机金属化合物对酮进行对映选择性加成的方法将极大地促进手性叔醇的制备。然而，与醛加成形成鲜明对比的是，酮加成通常由于羰基的空间位阻增加和亲电性减弱而反应性低。此外，酮的对映异构体区分更具挑战性。事实上，尽管有各种关于醛的不对称芳基硼酸化的报道，但是类似的酮加成的例子很少，并且很大程度上局限于电子活化的底物和分子内反应，或者导致低的对映选择性。邓、唐及其同事最近报道了简单酮的高对映选择性催化芳基硼酸化的单一实例，尽管需要使用贵金属(铑)催化剂、芳基酮和芳基硼氧烷底物。因此，用于合成手性叔醇的芳基硼酸酯对简单酮的一般的、实用的和对映选择性的加成仍有待建立。

作者寻找一种富含稀土金属催化剂的手性配体来解决上述长期未解决的问题。作者最近开发了一系列体积庞大的C2对称手性NHC，即ANIPE和SIPE型配体，并成功地将其应用于不对称过渡金属催化。预计多C2对称手性轴的存在，以及NHCs上庞大且可调的成分，将允许高水平的对映体控制。在此，中国科学院上海有机化学研究所Shi-Liang Shi*课题组描述了芳基硼酸酯在镍/NHC催化作用下对简单酮的一般和高度对映选择性加成，提供了非常有效和方便的获得多种手性叔醇的途径(图1 C)。相关工作发表在Angew.Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.20201502上。重要的是，该方案适用于一系列高度功能化的药物或衍生自生物相关分子的中间体。

Figure1. Construction of chiral tertiary alcohols via ketone additions.

在镍催化剂和CsF的存在下，通过用苯硼酸新戊二醇酯(PhBneo，2a)处理模型底物2丙酮萘酮(1a)开始研究。首先，测试了一系列常用的手性膦和NHC配体，发现它们对这种芳基化反应无效。然而，阴离子聚乙烯配体的使用(L1/盐酸，表1，条目1)给出了有希望的结果；以80% ee的定量产率获得叔醇产物3a。使用体积更大的配体L2成功递送3a，提高了86 % ee的对映选择性(条目2)。饱和SIPE型和不饱和IPE型配体都降低了对映选择性(条目3–5)。与芳烃溶剂相比，醚和烃溶剂都提供稍高的对映选择性(条目6-7)，环己烷被选为最佳溶剂，得到90 % ee的3a。将反应温度降低到50℃可以保持反应活性，并将对映选择性提高到94 % ee(条目8)。使用体积更大的苯硼酸频哪醇酯(PhBpin)可以得到类似的反应结果(94 % ee，条目9)。重要的是，发现2摩尔%的催化剂负载量足以促进该反应(条目10)。使用MeONa作为碱的进一步筛选给出了定量产率为95 % ee的3a(条目11)。令人惊讶的是，该反应速度极快，并在50℃下10分钟内完成，以98 %的分离产率和95 %的ee提供了产物(条目12)。有趣的是，我们发现使用体积较小的配体(L6，带有2，6-二异丙基苯胺片段)和更受阻的配体(L7，带有2，6二苯甲基苯胺片段)都显著降低了反应性(条目13–14)。因此，作者得出结论，适当的配体空间位阻对于芳基化反应的快速进行至关重要。

有了优化的反应条件，接下来研究了这种芳基化反应的酮的普遍性。如图2所示，各种商业上可获得的酮都是适用的，提供了良好至优异的产率和对映选择性(70-98%ee)的手性叔醇(3a-4s)。芳基甲基酮以出色的对映选择性提供了相应的产物(3a–3q，91–97% ee)。带有对位、间位或邻位取代的富电子和缺电子芳香酮都是合适的底物。此外，带有医学上重要杂环的底物，如吗啉(3e)、苯并呋喃(3r)、苯并噻吩(3s)、呋喃(3u，3v)、噻吩(3x)、吡啶(3w)、吲哚(3t)、噻唑(3z)、咔唑(3y)和喹啉(4a)，都是相容的。手性杂环叔醇(3r–4a)以良好到高产率获得，具有显著的对映体控制(93–97% ee)。除了无环底物之外，使用不同环大小的环酮(4b–4d)和杂芳环酮(4e–4h)都提供了优异的对映选择性(94–98% ee)。对于前手性碳中心上两个取代基差异很小的烷基芳基酮，仍可获得良好至优异的对映选择性(4i–4o)。在苯甲酰丙酸酯的情况下，内酯化产物(4o)在一次操作中由相应的叔醇获得。有趣的是，二烷基酮的使用，其对映异构体很难区分，并且很容易进行烯醇化，也提供了具有合成有用结果的产品(4p-4s)。值得一提的是，大多数反应都是在10分钟内完成的，只有几个例外，原因是底物溶解度低或空间位阻大。值得注意的是，许多官能团，包括醚(3b，3e，3k)、三氟甲氧基(3 f)、三氟甲基(3g，3l)、酯(3h)、腈(3i)、磺酰基(3j)、二茂铁基(3p)，未受保护的醇(3q)、烷基氯(4n)、芳基氯(3m)和氟化物(3n)可以很好地耐受。x光结晶法测定了3w的绝对立体化学。最后，成功地进行了克级反应(5毫摩尔级，3a)，同时将催化剂负载量降低到1摩尔%。醇产品的收率和对映选择性没有降低，突出了该方法的实用性。

随后，作者探索了有机硼偶联伙伴的范围。如图2所示，发现富电子和贫电子芳基硼酸酯(5a–h)以及杂芳基硼酸酯(5i–p)均平稳地进行芳基化，以高产率和对映选择性(91–96% ee，5a–p)生成产物。对镍催化剂具有许多敏感官能团的有机硼和酮底物都具有良好的耐受性。例如，在目前的反应条件下，例如，各种发达的亲电试剂的竞争性镍催化的铃木反应，包括芳基氯化物、氟化物、醚、酯、腈、酰胺、烷基氯化物，以及苄醇衍生物的不希望的反应性，被顺利避免，为进一步的阐述提供了极好的机会。

该方案优异的官能团相容性和酮基的广泛存在鼓励作者扩大这种芳基化方法的范围。新方法学对复杂天然产物或高度官能化合成中间体的后期修饰的适用性是非常理想的特征，因为无需费力的从头合成就可以制备生物活性分子的类似物。因此，衍生自吡氟草胺(6，一种除草剂)、达克罗宁(7，一种局部麻醉剂)和天青石(8，一种香料)的底物经过我们的芳基化条件，并且都被成功地芳基化，得到高产率和对映选择性(80-93% ee)的产物。复杂的碳水化合物和氨基酸衍生物也应用于该芳基化方案，以高产率提供产物(9-10)，具有优异的催化剂控制的非对映选择性(97:3-98:2d . r .)。此外，使用衍生自药物的芳基硼酸酯的不对称芳基化反应，例如非诺贝特(11)和依泽替米贝(12)，两种广泛用于治疗高脂血症的处方药，氯雷他定(13，一种抗过敏药物)，雌酮(14，一种激素)和d-维生素E (15，一种抗氧化剂)，被成功地进行。高度官能化的手性叔醇以优异的对映选择性(93–95% ee)或催化剂控制的非对映选择性(92:8–98:2d . r .)生成。有趣的是，芳基甲基酮可以在二芳基酮(12)和大体积二烷基酮(14)的存在下选择性地芳基化，这可能是由于空间位阻的原因。

接下来，作者进行了初步的机理研究，以探索可能的机制。通过简单地混合NHC/Ni0络合物和酮来制备络合物16(图3 A)。14e构型的复合体16不稳定。添加二级配体如PCy3或含吡啶酮可以稳定氧杂环镍，得到17或18，带有16e构型。16–18(78.2、77.9、73.2 ppm)的13C核磁共振化学位移与相应的酮底物相比显著地向上移动。二聚体18的结构由x光晶体衍射明确证实。这些观察表明酮的h2配位活化和随后的氧化环化步骤。然后，作者在50℃无碱条件下用PhBneo处理16个小时；以78 %的产率获得醇产物。值得注意的是，发现甲醇的加入加速了催化反应，这可能会促进金属转移步骤(图3 B)。虽然在没有过量碱的情况下几乎没有观察到转化率(镍/NHC催化剂的原位生成使用2摩尔%的碱)，但是使用0.5当量或更多的甲醇在10分钟内完成了反应。根据作者的观察和Ogoshi、Itami和其他人的先前报告，作者提出了一个如图3 C所示的催化循环。一个给电子的NHC螯合Ni0物种促进酮羰基的η2活化和氧化环化，得到氧杂环镍。随后的碱促进的转移形成芳基-烷基镍络合物，该络合物经历还原消除，得到醇产物和用于下一个催化循环的Ni0催化剂。

总之，作者开发了一种通用的、高效的、高对映选择性和化学选择性的NHC/镍催化的酮的芳基硼化反应。快速反应和优异的对映体控制的关键是使用镍催化剂的大体积C2对称手性NHC配体。这种方法容许特别宽范围的官能团和杂环，从容易获得和稳定的反应物提供各种手性叔醇。除了直接的合成效用，预计这种罕见的酮的对映选择性η2配位活化将激发酮的其他具有挑战性但重要的不对称转化的进一步发展。