光氧化还原催化助力构建芳基乙胺

可见光引发的光氧化还原催化反应可追溯至20世纪70年代，荷兰格罗宁根大学（University of Groningen）的Richard M. Kellogg教授首次将Ru(bpy)₃Cl₂、卟啉、曙红等金属配合物及有机染料用于设计有机化学反应。这些光敏剂在可见光的照射下能很大程度加快1,4-二氢吡啶对硫鎓盐的还原。而随着自由基化学的蓬勃复兴，多种不同类型的光氧化还原催化剂相继出现，该类反应也迅速成为有机合成领域研究的热点。不同于热反应中使用的催化剂，光氧化还原催化剂通常仅在激发状态下具有催化活性，通过与底物分子发生单电子转移（SET）实现催化过程，无需使用紫外光等高能量光源，仅在可见光照射下便可形成自由基物种，往往具有更温和的反应条件和更高的选择性。近年来，光氧化还原催化反应更是成功应用于各种复杂结构化合物的合成，展现出了其独特的价值和应用潜力。

光氧化还原催化的有机反应应用概览（图片来源：参考资料[1]）

苯乙胺是一类具有中枢神经调控功能的分子结构，极具成药价值。尽管这类结构可以通过一些经典的官能团转化方法构建，例如氨基酸脱羧、还原胺化，但相应的方法往往官能团兼容性有限，或涉及多步合成。为了克服这些问题，近年来的合成策略主要集中于苯乙烯的催化胺化，并取得了一些成果。

含有苯乙胺结构的生物活性分子和药物分子（图片来源：参考资料[2]）

2003年，时任美国耶鲁大学（Yale University）的John F. Hartwig教授以二烷基胺作为含氮来源，借助双齿膦配体DPEphos配位的Rh催化剂完成了苯乙烯类化合物的氢胺化，反应符合反马氏（anti-Markovnikov）加成规则。第二年，他又进一步利用Ru催化剂完成了以上结构的构建。

Rh催化苯乙烯的氢胺化（图片来源：参考资料[3]）

Ru催化苯乙烯的氢胺化（图片来源：参考资料[4]）

美国加州理工学院（California Institute of Technology）的Robert H. Grubbs教授则以芳香胺作为含氮试剂，设计了Pd/Ir双催化体系下芳基乙烯形式上的反马氏氢胺化，反应首先通过Pd催化的Wacker氧化过程将苯乙烯转化为相应的醛，随后在Ir催化剂的作用下与胺发生还原胺化，从而实现一锅两步合成目标苯乙胺产物。部分脂肪族烯烃也可在该催化体系下发生氢胺化。

Pd/Ir双催化体系下芳基乙烯形式上的反马氏氢胺化（图片来源：参考资料[5]）

其他研究团队也相继设计了光氧化还原催化的氢胺化反应，如2014年，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的David A. Nicewicz教授以吖啶鎓盐作为光氧化还原催化剂，NH₂Tf作为胺化试剂完成了芳基乙烯的氢胺化。相比此前发展的热引发的催化过程，该反应无需加热，室温下便可进行。美国密歇根大学（University of Michigan）的Corey R. J. Stephenson教授还以芳基磺酰胺作为氨源，设计了Ir^III光氧化还原催化体系。两项工作均具有良好的官能团兼容性与反马氏加成选择性。

NH₂Tf作为胺化试剂参与芳基乙烯的氢胺化（图片来源：参考资料[6]）

芳基磺酰胺作为氨源参与芳基乙烯的氢胺化（图片来源：参考资料[7]）

以上介绍的反应主要利用芳基乙烯氢胺化的策略来构建芳基乙胺结构，今天我们要介绍的工作来自美国埃默里大学（Emory University）的Nathan T. Jui教授团队，他们另辟蹊径，以卤代芳香烃作为芳基化来源，通过对乙烯基胺氢-芳基化来达到以上目的。其中N-苯基吩噻嗪（PTH）作为光氧化还原催化剂，环己硫醇（CySH）作为氢原子转移（HAT）催化剂，HCOONa作为氢化来源，活性较低的氯代芳香烃也可参与反应。该方法可通过改变乙烯基胺N原子的另外两个取代基直接构建多种类型取代基修饰的芳基乙胺，具有优异的反马氏加成选择性和官能团兼容性。相关工作于2019年发表在化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。

Nathan T. Jui教授团队设计的光氧化还原催化乙烯基胺的氢-芳基化反应（图片来源：参考资料[2]）

2018年，Nathan T. Jui教授团队便实现了光氧化还原催化溴、碘代吡啶对烯烃的氢-芳基化，反应通过质子耦合电子转移（PCET）形成质子化的吡啶自由基。相比之下，卤代苯的还原电势负值绝对值更大，得到苯基自由基更为困难，而即便实现以上过程，相应的反应条件下又十分容易直接发生氢原子转移（HAT）得到还原氢化产物。因此，想要实现卤代芳香烃对乙烯基胺的自由基加成，需要面对两个挑战：首先是选择一种能够活化芳基C-X键的光氧化还原催化剂，其次是将体系中的氢化活性物种维持在较低的浓度，最大程度抑制芳基自由基氢原子转移的竞争过程。

光氧化还原催化溴、碘代吡啶对烯烃的氢-芳基化（图片来源：参考资料[8]）

作者使用还原能力较强的N-苯基吩噻嗪（PTH）作为光氧化还原催化剂，在可见光的照射下通过单电子转移（SET）的方式成功实现了碘苯的活化，形成苯基自由基，后者和乙烯氨基甲酸叔丁酯反应生成具有亲核活性的α-氨基甲酸酯自由基，随即和催化剂负载量的环己硫醇（CySH）发生极性匹配的氢原子转移（HAT）得到目标产物1，并形成环己硫基自由基CyS·。氢化试剂HCOONa与CyS·反应可重生CySH，与此同时还能与N-苯基吩噻嗪自由基阳离子（PTH^+·）进行SET，构成SET催化循环。反应的副产物仅为无毒的CO₂和NaI。

乙烯基胺氢-芳基化可能的双催化循环（图片来源：参考资料[2]）

他们还对该方法的底物适用范围进行考察，反应具有良好的官能团兼容性，不会受到碘代芳香烃芳香环电子特性的明显影响，溴、碘代杂芳香烃也可顺利参与反应。芳香环同时修饰碘、溴、氯不同的卤素原子时，碘原子优先发生反应。对于乙烯基胺底物，环状、非环状的末端烯烃或内烯烃均可高效发生氢-芳基化。

底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）

作者还尝试使用更为廉价的氯代芳香烃作为原料来设计以上反应。这类底物的反应活性较低，通常需要降低芳香环的电子密度（如修饰吸电子取代基）方能有效形成相应的芳基自由基。当底物中修饰多个氯原子时，其中一个位点发生氢-芳基化后还原电势进一步降低，很难再次反应，因而具有良好的选择性。

氯代芳香烃参与反应的适用性考察（图片来源：参考资料[2]）

为了展现该方法的实用性，他们首先设计了克量级规模的放大实验，以2-氯-5-三氟甲基吡啶为底物，能以74%的收率得到2.2 g目标产物。随后他们又借助这一催化体系合成出数个神经调节剂，并同样以两步反应完成了以往专利中需要七步合成的抗真菌剂Fluopyram，大大缩短了合成路线。

扩大规模的反应及药物分子的合成（图片来源：参考资料[2]）

总之，这种通过卤代（杂）芳香烃对乙烯基胺自由基加成来构建芳基乙胺的方法，所需试剂廉价，反应条件温和，并且具有良好的官能团兼容性和区域选择性，为我们合成相应结构的药物分子提供了一种新的选择。同时，由于使用的试剂均具有很好的溶解性，体系呈均相状态，十分适合与连续流动化学相结合，实现快速大规模的生产。

参考资料

[1] Nathan A. Romero et al., Organic Photoredox Catalysis. Chem. Rev. 2016, 116, 10075.

[2] Allyson J. Boyington et al., Catalytic Strategy for Regioselective Arylethylamine Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 4147.

[3] Masaru Utsunomiya et al., Rhodium-Catalyzed Anti-Markovnikov Hydroamination of Vinylarenes. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5608.

[4] Masaru Utsunomiya et al., Ruthenium-Catalyzed Anti-Markovnikov Hydroamination of Vinylarenes. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 2702.

[5] Sarah M. Bronner et al., Formal anti-Markovnikov hydroamination of terminal olefins. Chem. Sci. 2014, 5, 101.

[6] Tien M. Nguyen et al., anti-Markovnikov Hydroamination of Alkenes Catalyzed by a Two-Component Organic Photoredox System: Direct Access to Phenethylamine Derivatives. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6198.

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