摘要：烯烃的直接氧化胺化是快速获取β-氨基醇的有力工具，β-氨基醇是天然产品、药品和农用化学品中普遍存在的一种特殊基序。虽然对简单烯烃建立了各种方便的方法，但对1,3-二烯的选择性氨基氧化的探索较少。在这种情况下，选择内部位置的1,3-二烯氧胺化方法仍然是前所未有的。我们在此报告了一种模块化三组分方法，用于在阳离子七甲基茚基(Ind*)Rh(III)络合物催化下对1,3-二烯进行内部和高度非对映选择性的氨基氧化。
邻位氨基醇是有机化学中最令人垂涎的支架材料之一，因为它们具有丰富的生物活性分子以及作为配体和助剂的应用。在Sharpless和Bäckvall的带领下，获取1,2-氨基醇的最传统策略是过渡金属催化氧化现成的烯烃前体(方案1A)。虽然这已被证明对α-烯烃和环状底物有效，但线性内部烯烃的区域选择性氨基氧化通常与导向基团的使用有关。在烯烃的范围之外，共轭1,3-二烯补充了氧胺化的化学空间，因为它们的选择性功能化留下了一个单独的π体系，准备进一步衍生。然而，选择氧化这两个反应位点中的任何一个仍然是当前技术的挑战。与内部烯烃的功能化一样，可通过利用氨基甲酸酯导向基团与Rh(II)羧酸盐组合来实现二烯的位置选择性氧化胺化(方案1B)。在末端二烯烃的情况下，1,2-氧胺化通常取决于使用栓系试剂，而三组分方法仍然没有得到充分的探索。这些反应中常用的过渡金属包括铜、铁、锰以及铑和钯。除1,2-氨基氧化外，相应的1,4-官能化产物可通过与亚硝基羰基类似物的[4+2]环加成获得。
与1,2-环和1,4-环形成鲜明对比的是，1,3-二烯的3,4-氨基氧化仍然是难以捉摸的。为了具有合成价值，需要解决几个选择性问题，包括内部双键的化学选择性以及氮和氧偶联伙伴的区域选择性和非对映选择性加成。以前有报道，当使用Ir(III)或Rh(III)催化剂和二氧唑啉酮氧化剂处理时，末端烯烃可能在烯丙基内部位置胺化。我们推测，我们可以通过一种涉及1,3-二烯与Lewis酸性Rh(III)络合物活化的替代机制获得相同的π-烯丙基Rh/Ir中间体(方案1C)。随后，在4-位添加适当的亲核试剂可促进末端Rh(III)的形成−π-烯丙基配合物。基于这一想法，我们预期内部选择性氧化胺化的非对映选择性方法是可行的。在此，我们公开了我们的研究结果，其中1,3-二烯通过以高度模块化的三组分方式将原料醇溶剂与现成的二氧唑酮结合来官能化。
为了寻找一种有效的催化剂来执行设想的内部选择性氧化胺化(方案1C)，本研究首先对Rh(III)配合物进行了广泛的评估，因此七甲基茚基(Ind*)配体被确定为一种有希望的候选配体。当4-苯基-1,3-丁二烯(1a)在5 mol%[Ind*RhCl2]2和30 mol%NaF存在下用甲醇中的3-甲基-1,4,2-二氧唑啉酮(3a)处理时，首次发现(表1，条目1)。尽管产品4a的产率相对较低(15%，6.1:1 d.r.)，但其精细的区域选择性刺激了进一步的研究。发现1,3-壬二烯(2a)在产率方面表现几乎相同(45%)，但非对映选择性严重恶化(1:1.5 d.r.)(条目2)。有趣的是，[Cp*RhCl2]2(Rh-2)和去甲基茚基同系物Rh-3没有反应性(条目3和条目4)。然而，路易斯酸性更强的阳离子催化剂[Ind*Rh(MeCN)3](SbF6)2(Rh-4)显著提高了选择性(40%，6.7:1 d.r.)(条目5)。受这一发现的鼓舞，我们将初始[Ind*RhCl2]2络合物与一系列银(I)盐结合起来。原位生成的阳离子Rh(III)催化剂具有较高的非对映选择性，AgSbF6被确定为最有效的添加剂(58%，16:1 d.r.)(条目6)。无机碱的加入大大降低了产率，其他硝基烯前体，如羟胺或有机叠氮化合物，被证明与该化学不相容。最后，反应在较低的催化剂负载量(条目7)下同样表现良好，而增加浓度可提供较高的产率(条目8)。事实证明，添加氟化钠是无关紧要的。
在优化的条件下，我们开始评估二烯的范围，并重新考察4-芳基-1,3-丁烯1(方案2)。从1a开始，氧化胺化产物4a以中等产率形成，具有优异的非对映选择性(62%，17:1 d.r.)。此外，酰胺4a的相对构型通过单晶X射线衍射得到明确确认(详情见支持信息)。当在芳烃上引入简单的取代模式时，一系列芳基丁烯1b–i(50–73%)获得了持续的高选择性(>13:1 d.r.)和良好的产率。需要稍高的催化剂负载量，以保持空间要求较高的底物1c的合理产率。在4-(3-乙烯基苯基)-1,3-丁二烯(1f)的情况下，未检测到乙烯基的氧化，突出了该转化的化学选择性。最后，为一组异戊烯4j–l(44–59%)建立了氧化胺化方案，≥10:1 d.r.)。
我们将注意力转向简单的烷基取代二烯2，发现1,3-壬二烯(2a)和1,3-戊二烯(2b)反应平稳，形成相应的氧胺化产物5a和5b(70%和73%，≥16:1 d.r.)。此外，较大的烷基取代基如环己基(5c)和叔丁氧羰基(Boc)保护的哌啶基(5d)被发现是相容的(53%和46%，≥15:1 d.r.)。即使在存在两个末端烯烃的情况下，二烯在内部位置被完全氧化，并且5e形成为单一区域异构体(50%，14:1 d.r.)。在烷基溴传递的酰胺5f(62%，12:1 d.r.)存在下的氧化胺化，其相对构型再次通过X射线衍射确定。在末端苯基(70%，9.7:1 d.r.，5g)存在下未观察到苄基氧化。酯2h和2m以合理的产率提供了所需的产品(67%和47%，≥而仲氨基甲酸酯(5i)、磺胺类(5q)、邻苯二甲酰亚胺(5l)和膦酸盐(5p)在这些条件下均具有良好的耐受性(54-70%，>8:1 d.r.)。最后，探索了一系列受保护的醇作为底物，可耐受醋酸盐5j、苄基醚5n、硅基醚5o，甚至敏感的对甲苯磺酰氯5k(43-71%，≥12:1 d.r.)。
认识到甲氧基取代基的限制，我们探索了其他常见的醇溶剂，以引入含氧基序的多样性。乙醇被证明是一种同样合适的溶剂(6a为55%，18:1 d.r.)。此外，烯丙醇、异丙醇、甲氧基乙醇甚至乙二醇都促进了所需的转化，尽管需要更高的催化剂负载才能获得可比的产率(59–66%，6b–e的d.r.大于8:1)。最后，庚-4,6-二烯醇的分子内环化完全超过了甲醇的分子间亲核攻击，而甲醇又以几乎定量的产率以单一非对映异构体(91%)的形式提供四氢呋喃6f。
一系列容易从简单羧酸中获得的二氧唑啉酮受到强调模块化三组分偶联的氨基氧化方案的影响。氟化酰胺7f和7g(73%和65%，≥11:1 d.r.)以及α-叔酰胺7b、7d和7e(64–74%，>8.1:1 d.r.)具有良好的产率和选择性，同时发现有取代和无取代的n-烷基链是相容的(对于7c、7h和7i，60–73%，>8:1 d.r.)。如前所述，值得注意的是，简单烯烃不会干扰所需的转化，即使相对于起始材料添加了明显过量的烯烃(使用了3.0当量的所示二氧唑啉酮3h)。最后，苯甲酰胺7j的选择性略有降低(55%，5.0:1 d.r.)。
为了阐明阳离子Rh(III)络合物的作用方式，进行了一系列机理实验。在均三甲苯取代丁二烯1c的转化过程中获得了初步的见解。尽管内部官能化产物4c是主要产物(50%产率)，但在17%产率中检测到另一区域异构体8(方案3A)。一般来说，我们预计阳离子[Ind*Rh]2+络合物的形成会引发二烯1c的配位，如络合物I所示。均三甲苯实体上的两个邻位取代基迫使芳烃离开平面，因此1,3-二烯的4位部分被屏蔽。因此，甲醇在终端位置竞争性添加，以产生瞬态内部Rh−π-烯丙基配合物。随后，在相同的空间参数下，2-位优选地在4-位上官能化，这最终使8的形成合理化。假设中间体π-烯丙基络合物对于生成所需产物至关重要，我们试图通过制备非共轭二烯来探索这一假设(方案3B)。1,4-癸二烯(9)接受氨基氧化方案，因此未检测到含氧或胺化产物。
对氘化底物δ-d1-1,3-十一二烯(2r)(方案3C)及其同位素谱进行平行实验后，发现二次动力学反同位素效应(KIE)值为0.67，这表明甲醇的初始亲核攻击是限制转换的(参考方案4，IV→V)。在末端双键处进行另一次单氘掺入以产生(E，E)-α-d1-和(Z，E)-α-d1苄基醚2n。在优化条件下，在转化为相应的酰胺5n的过程中，观察到烯烃上的完全立体化学保留，表明末端双键不参与氧化事件。在此背景下，我们认识到二烯α-d1-2n有可能阐明非对映选择性的起源。考虑到添加Ag(I)盐对于确保高非对映选择性至关重要(参见表1)，我们将单氘化底物α-d1-2n重新提交到反应中，同时省略任何银添加剂。尽管两种情况下的产率相似(55%和57%)，但两种非对映异构体均未优先获得。然而，在顺式非对映异构体5n′的过程中，一个干净的E到Z异构化变得明显，强调了末端双键的重要作用。因此，建议中间π-烯丙基络合物VIII沿着烯丙基实体迁移(络合物IX，方案4)。围绕末端单键旋转产生复合物V′，最终在双键立体反转下产生相反的非对映异构体4′或5′。据推测，在阳离子Rh(III)络合物的情况下(V → VI)，二恶唑啉酮的配位大大加快，从而阻止了这种类型的异构化并形成单一的非对映异构体。
在所有实验的基础上，提出了以下机制(方案4)。Ind*配体的一个独特特性是它能够适应靠近金属中心的空间需求的增加。在添加Ag(I)盐后，初始[Ind*RhCl2]2转化为高度Lewis酸性的阳离子Rh(III)中心III，这反过来很容易促进1,3-二烯的配位以生成络合物IV。活化的二烯受到质子溶剂的反选择性亲核攻击，形成重要的π-烯丙基络合物V。随后通过二氧唑啉酮3a的N–O断裂氧化铑中心，形成硝基铑VI，进行迁移插入以产生VII。在质子条件下，质子脱金属最终关闭催化循环并提供所需的酰胺4或5。
总之，我们设计了一种Rh(III)催化的三组分方法，用于1,3-二烯的独家内部氧化胺化，具有优异的非对映选择性。该策略的其他关键特征是对末端二烯具有非常广泛的适用性和极好的化学选择性。机械实验表明，反应通过一个瞬态相对湿度进行−π-烯丙基复合物，使内部双键的唯一氧化合理化。鉴于末端烯烃存在时内部双键的双官能化通常具有挑战性，我们预计所提出的活化模式将为复杂的反应序列开辟新的途径。我们实验室目前正在探索进一步的研究，以扩大这种转化的化学领域。
Diastereoselective Three-Component 3,4-Amino Oxygenation of 1,3-Dienes Catalyzed by a Cationic Heptamethylindenyl Rhodium(III) Complex
Finn Burg and Tomislav Rovis* （哥伦比亚大学化学系，美国）
DOI: 10.1021/jacs.1c09276
