碳自由基尽管已经被发现了一个多世纪，至今仍受到许多科学家的关注。然而得到碳自由基通常要先制备碳自由基前体（图1A）。直接使用随处可见的醇类有机物作为碳自由基试剂有很大的可行性并且很大程度地降低经济成本（图1B）。
在2018年日本金泽大学的Yutaka Ukaj教授团队发展了低价钛介导的C-OH键均裂后对烯烃的Giese自由基加成反应，通常是以活性较高的苄醇作为碳自由基前体。然而未活化的烷基醇C-OH键断裂的解离能与苄醇相比要高出一些。
2020年，兰州大学的舒兴中教授和科罗拉多大学大学的汪小泰教授团队共同发表的论文中，他们发现通过加入Cp*TiCl3和Zn/Et3SiCl可以选择性地活化叔醇生成碳自由基，而伯醇、仲醇甚至苄醇都不反应。由于各类未活化醇在自然界的丰富性，本文日本金泽大学的Yutaka Ukaj教授团队在这项研究中，报告了一种使用高成本效益的钛试剂直接从相应的醇中获取所有三级、二级和一级碳自由基的策略。此外，该方法成功地应用于各种自由基烯烃插入反应。
作者首先在各种钛试剂中选择了TiCl2(cat)3，1,3-二苯基-2-丙醇1ba和丙烯腈2a作为底物参与反应，以82%的核磁收率得到了4baa。作者认为尽管TiCl2(cat)中含有C-O键，由于其分裂能很高（Ph-OH的分裂能为112 kcal mol-1）所以在这一反应体系中耐受。这也是除C-Br键的还原裂解以外，TiCl2(cat)3试剂首次在有机合成中进行应用。
此外，TiCl2(cat)3容易制备，且在制作过程中不需要在惰性氛围中，制得的成品可以在冰箱中保存至少半年。制作TiCl2(cat)3的原料同样价格低廉，容易获得。
为了证明TiCl2(cat)3在该体系中的反应效力，作者又进行了一系列的控制实验。使用Cp2TiCl2、Cp*TiCl3、TiCl4(collidine)和TiCl4(tmeda)代替TiCl2(cat)3，反应都明显被抑制。锰粉的适用性也没有锌粉的高。在不加入Et3N·HCl后，产率也有所下降。
接着作者对底物的普适性进行了考察。不同的叔醇与丙烯酸乙酯2b进行反应都能以较高的产率得到目标产物。其中1ah参与反应时，产率有略微的下降是因为发生了分子内的氢原子转移。含有被保护的一级醇官能团也能在这一体系中耐受。
不同的二级醇与丙烯腈2a的反应也进行了探讨，同样具有良好的底物普适性。比较具有挑战性的是一级醇发生均裂生成一级碳自由基。在一级醇参与反应的体系中，将反应的温度从120 ℃提升到了140 ℃，同样以较高的产率得到了目标产物。
苄醇在这一反应体系中的反应效率不是很高。是生成的苄基自由基容易被还原性较强的3/Zn直接还原得到脱氧的副产物。
不同的自由基捕获剂也进行了测试。丙烯腈和苯乙烯类的烯烃在一、二、三级醇中都能很好的兼容。丙烯酸酯类的烯烃也能与二级醇和三级醇有效反应。此外1cc和2I反应得到的是二聚的产物。
在克级反应中，以84%的产率得到了1.74g的4ccc。其中所有试剂可以在空气中称重，标准的台式氩气填充气球技术足以实现出色的产量。
作者提出了可能的反应机理，首先生成醇-Ti配合物中间体A，接着发生C-O键的均裂生成碳自由基B。B插入到烯烃中，再被低价的Ti试剂捕获得到D，最后质子化释放出最终产物E。
作者还提出了可能的途径。a) 自由基B可能先被低价的Ti还原得到具有亲核性的R-[Ti]中间体，与烯烃发生非自由基的插入。b) 烷基氯化物有可能是反应的中间体。
基于以上猜想，作者进行了一系列的机理验证试验。1,5-氢迁移的实验证明了烯烃插入前后的反应中都有自由基的参与。
当使用氯化物5ba作为反应底物时，有目标产物的生成，同时也有烯烃6ba的产生。而在用醇1ba时，没有检测到6ba的生成，证明了在反应过程中，氯化物不是该反应的中间体。且使用醇的反应效率也要远远高于使用氯化物的反应效率。
然而C-Cl的分裂能低于C-O键的分裂能。为了解释这一相反的反应顺序，作者又对醇做底物和氯化物做底物，在不同浓度下进行反应。可以发现，随着浓度的下降，以醇作为底物时，对产率的影响不是很大；而以氯化物为底物时，产率有了非常明显的下降。作者解释道是因为，1bi-[Ti]是主要中间体，其分解决定了反应的速率。而由于Cl的结合能力很弱，5bi-[Ti]的形成是可逆的，当浓度降低时，平衡会向回到起始原料的方向进行。
循环伏安法显示，TiCl2(cat)3的第一个还原峰在-1.31V，与其他的钛催化剂如TiCl2(t-Bu2cat)(thf)2的第一个还原峰在-1.55V相比，有更好的还原能力。
接着，在加入2.0当量TiCl2(cat)3的条件下，作者对Zn的化学计量进行了研究。反应从1.0当量的Zn开始启动，说明TiⅣ被还原成TiⅢ。当量增加到1.5-1.6倍时，反应有了明显的提升，这种化学计量很适合三电子模型，其中所有TiIV物种都被还原为TiIII，而另一当量的电子仍然是必要的。
这种三电子模型有两种解释:1) 消耗一个电子将ROH还原为RO-和H2，TiIII-烷氧发生C-O键断裂；2)TiⅡ是活化C-O键断裂的物种。而在1bi与2c在标准条件下反应时，检测到了氢气的生成，验证了第一个解释。
当生成2.0当量的TiⅢ反应才启动，作者认为很可能是烷氧和TiⅢ是以1:2的比例进行配位的。还有一种可能是TiCl2(cat)3是以二聚的形式存在的，一个儿茶酚氧原子桥接两个Ti中心。作者拿到了类似的催化剂[Ti(Oi-Pr)2(cat)(thf)]29的单晶结构，确实是以二聚的形式存在。
通过各种氘代实验，作者认为DMA与低价Ti物种的配位促进了HAT过程，氢化主要是由HAT发生的。
最后作者总结出可能的反应机理。醇和TiⅣ1:2的配合物被三电子还原成TiⅢ-烷氧和H2。随后C-O键断裂生成烷基自由基，与烯烃反应，再经过金属化和质子化得到最终产物。DMA促进的的低价Ti的HAT是终止自由基过程的另一条途径，其比例在很大程度上取决于所使用的烯烃。
综上所述，本文发展了使用新发现的TiCl2(cat)/Zn试剂从脂肪醇得到碳自由基。这一策略适用于三级、二级甚至一级醇，并且与各类烯烃进行自由基加成反应，底物适用性广。定性动力学研究解释了C-OH和C-Cl之间看似相反的反应顺序。
Direct and Unified Access to CarbonRadicals from Aliphatic Alcohols by Cost-Efficient Titanium-Mediated Homolytic C-OHBond Cleavage
International Edition: doi.org/10.1002/anie.202112533
