结合卤原子转移(XAT)和铜催化的Suzuki - miyaura型烷基碘化物和有机硼试剂的交叉偶联

在所有交叉偶联的方法中，诺贝尔奖Suzuki - Miyaura反应由于其温和的条件和商业上可获得的有机卤化物和有机硼砌块而被广泛应用于工业生产和学术研究中，然而，虽然芳基卤化物是常用的偶联剂，但卤化烷基的利用就不那么直接了。在钯催化下，较慢的氧化加成速率和增加的β-氢化物消除机率往往使这些反应难以实现。

通过使用邻菲罗啉或氨基醇支持的催化剂，镍催化为这一挑战提供了一个可行的解决方案其他便宜金属(主要是铁和钴)已成功地应用于铃木型交叉偶联，但它们的反应性不太普遍。总的来说，尽管这些方法在该领域取得了显著的成功，但与二级和未激活的烷基亲电试剂偶联仍然是一个挑战，因为这些过程通常是低产量的，特别是当极性官能团存在时产率更低。尽管存在这些挑战，而且通常产量不理想，但这些偶联反应提供的合成价值使它们广泛应用于制药和农化领域，富含sp3的片段增加了生物活性的机会(方案1A)。因此，开发出产率较高的理想型偶联方法吸引了科学家们的广泛关注。

上面讨论的交叉耦合策略围绕镍催化剂与卤代烷的直接反应，通常会形成瞬态自由基(方案1B)。虽然这可能使氧化加成变得困难，这也意味着催化剂的性质需要谨慎地平衡，以增强卤化物的活化，而不损害以下基本步骤，如转金属化和还原消除。一些科学家们推测了一种概念上不同的策略，即需要金属催化剂来协调C-C键的形成，而不是激活烷基卤化物，可能会为具有挑战性的小分子构建块的组装提供合成优势。近日来自曼彻斯特大学的Leonori教授课题组提出了一种新颖的通用方法，用于仲烷基碘化物和广泛范围的硼酸盐之间的Suzuki - miyaura型交叉偶联。该方法将α-氨基烷基自由基介导的卤原子转移(XAT)与铜催化结合起来，为C(sp3)−C(sp2)以及C(sp3)−C(sp3)和C(sp3)−C(sp)键的模块组装提供了一个通用方法。

最近有报道，烷基和芳基碘化物可以通过α-氨基烷基自由基介导的XAT转化成相应的自由基。这种反应性得益于极化过渡态，在这种过渡态中，α氨基烷基单元稳定了电荷转移，从而在动力学上加速了卤化物的提取。这一生成自由基的蓝图可以在不同的环境中得到利用，包括烷基碘与N亲核试剂偶联形成C(sp3)−N键这种反应模式可能是通过将XAT与铜催化相结合，从而生成烷基自由基，然后被铜结合的含N片段捕获。

为了实现C-C键的形成，作者研究了Chan - Lam交叉耦合，该交叉耦合开创了芳基有机硼与[Cu(II)]物种进行转金属化的能力因此，我们设想XAT与[Cu]催化的合并可能会产生一种混合类型的交叉耦合，在反合成断开方面属于Suzuki类型，但在机理方面更基于Chan - Lam反应(方案1C)。

作者提出的XAT介导和Cu催化芳基化的途径在方案2A中说明，使用3-碘- NBoc -氮杂环丁烷和Ph -有机硼泛型衍生物2作为偶联剂。从[Cu(I)]催化剂开始，基态SET与化学计量数氧化剂(如cumO2TMS)会产生Cu(II)]物种，该物种会与2发生转金属化，生成Ph - [Cu(II)]络合物A。SET过程中产生的cumO•将与化学量学胺试剂反应，在极性匹配的H原子转移(HAT)后，15给出关键的亲核α-氨基烷基自由基B，然后在B和1之间的极性加速XAT将被用于访问烷基自由基C，这一步应该产生烷基，芳基−[Cu(III)]中间体D，从其中还原消除是容易的，因此应该提供交叉偶联产物3，而重新启动催化循环。作者使用硼酸2a作为偶联剂(在-78℃, n-BuLi加入到2c制备)，[Cu(CH3CN)4]PF6作为催化剂，Et3N作为XAT的启动子，cumO2TMS作为氧化剂，以2,2,6,6-四甲基-3,5 -庚二酮(TMHD)为配体，在室温下DMSO−THF溶剂混合物中(方案2B，条目1)在这些温和的条件下，仅在1小时内，3的产率就达到72%。在这个具体的例子中，TMHD配体对提高产率很重要(方案2B，条目2)，但以下所有的交叉偶联都不需要这样做。作者评估了活性较低的有机硼(如2b−d)，但它们并没有导致产物的形成(方案2b，条目3)，作者认为这可能是由于它们与[Cu(II)]物种的转金属化能力较低所致。作者接着做了几组对照实验，提出，在这些无胺条件下，可能存在其它基于SET氧化2a至相应Ph值和/或C碎裂至Me•的生产路径。这些反应会产生xat活性物质，这些物质可以均溶激活1并导致产物的生成。

为了获得有关该过程的更多机理细节，作者进行了一些机理研究。紫外/可见吸收光谱研究表明，[Cu(CH3CN)4]PF6在cumO2TMS (λ≈650 nm的新吸收带)的作用下被氧化，并可能与2a发生转金属化(方案2C-i)。11B NMR谱研究进一步支持了2a与[Cu(II)]的转金属化，BuB(pin)的形成证明了这一点(方案2C-ii)。此外，1,2a和[Cu(I)]的化学计量反应没有导致任何产物生成的事实表明，假设的Ph−[Cu(I)]中间体不能通过SET或氧化加成激活烷基卤化物(方案2C-iii)。最后，用化学计量的[Cu(II)]种与2a进行热反应，产率为38%(方案2C-iv)。本实验支持生成一个伯烷基自由基(O - O均解然后脱羧)，它可以截取a，从而使偶联过程成为可能。

在确定了最佳反应条件后，作者对底物范围进行了拓展，以1为模型碘化烷基(方案3A)评估了转化的范围。我们从评估对取代芳基硼酸盐开始，发现各种取代基都是可容忍的，以良好的产量提供了所需的产品。这些基底包括富含电子的Me(6)、OMe(7)和OEt(8)基团，以及具有电子抽吸功能的Cl(9)、F(10)、CF3(11)和OCF3(12)。在元取代和邻位取代衍生物(分别为13 - 17和18)的利用中也观察到类似的趋势，这也包括可用于进一步模块多样化的芳基氯化和溴化。多取代的芳基硼化物以及杂环的硼化物都是可以进行反应的。在对不同的芳香族偶联剂的反应性进行基准测试后，我们评估了它在乙烯基衍生物方面的可行性。令人高兴的是，利用几种商用硼酸酯，在形成硼酸盐后，乙烯基(33)和苯乙烯基(34)以及其他单取代和双取代烯烃(分别为35 ~ 37和38、39)单元的引入可以获得高产量。通过交叉耦合策略形成C(sp3)−C(sp3)链仍然是一个具有挑战性的任务。我们很高兴地发现，活化的苄基22和烯丙基硼酸盐在反应条件下表现良好，产率为41 ~ 43和44。在限制方面，烯丙基和未活化的烷基硼酸盐不能提供所需的产品(45和46)。