on style="text-indent: 2em;">芳基卤化合物在有机合成领域中占有极其重要的地位。（杂）芳基氯化物、溴化物和碘化物在金属催化的交叉偶联反应中常常作为有机金属试剂的偶联对象和前体，提供了获得多种芳基骨架的便捷途径。此外，经过研究发现芳基氟化物和氯化物很容易显著改变生物活性分子的生物学特性，在药物分子中普遍存在。因此，通过简单的操作方法选择性地从常见的芳基官能团分子中获取多样的芳基卤化物的能力，对药物化学、农业化学、材料和成像等不同领域都至关重要。其中，芳基羧酸是一种十分有吸引力的芳基卤化物前体，因为它们含量丰富，结构多样，并且很容易从原料化学品（如甲酰基和酯）中获得。事实上，羧基基序的脱羧卤化反应已经有过报道，但这些方法依赖于亲电卤化试剂或金属介导，并通常需要热活化来实现。然而，该反应的普适性常常受到芳基羧酸脱羧困难和活性卤化试剂选择性差两个方面的挑战。例如，脱羧溴化和碘化方法中可能会存在过度卤化的倾向，因此需要对底物进行严格筛选，并且在此之前还没有一种可靠且通用的广泛适用于芳基羧酸脱羧氯化方法的报道。且在此之前，还没有一种方法可以同时实现芳基羧酸脱羧溴化、碘化、氯化和氟化。因此，开发一种从不同芳基羧酸出发获得各种类型的芳基卤化物的简单、通用且统一的方法仍然是一个重要挑战。
发展一种统一的脱羧卤化方法存在以下几个挑战：①该方法必须产生一种相同的芳基中间体，然后通过不同的途径进行卤化。②C(sp2)-I键与C(sp2)-F键的性质具有显著差异，如键强度和极化度，可能需要不同的功能化方法。根据这一研究思路，可以通过以下两种途径来利用芳基自由基中间体得到芳基卤化产物：①原子转移或②金属捕获自由基，然后在金属介导下成键（Figure 2）。考虑到C(sp2)-卤键的不同性质和现有卤化试剂的不同反应性质。最近，美国化学家及2021年诺奖得主David W. C. MacMillan课题组发展了一种从芳基羧酸中获得芳基卤化物的统一合成方法，为芳基卤化物的制备提供了一个通用便捷的平台。一种统一通用的脱羧卤化方法需要温和的脱羧手段。最近，Rovis、Yoon和Ritter课题组证明了铜配体-金属电荷转移(LMCT)活化方法是一种生成活性开壳层中间体的可行方法。因此，作者推测LMCT将得到一个以o为中心的芳基羧酸自由基，该自由基经历脱二氧化碳过程得到芳基自由基中间体（Figure 2）。作者将这种开壳层机制与热金属铜介导的脱羧方法（Figure 1）进行对比，其中热金属铜介导的脱羧方法可以在配位的CuI中心介导下通过同一过渡状态同时实现芳基-CO2键的断裂和铜−芳基键的形成。此外，通过加入单电子氧化剂将CuI转化为光学活性的羧酸连接的CuII状态（Figure 2），可以在室温下实现催化脱羧，从而解决了该领域的另一挑战。
首先，作者利用铜盐，365 nm LED光源、化学计量量的氧化剂和原子转移试剂的组合开发了（杂）芳基羧酸脱羧卤化的一般催化方法。不同的自由基捕获剂可以使芳基自由基中间体参与卤原子转移，并且从随后的原子转移中拆分出芳基自由基的形成对于使用不同的卤化试剂更加有利，而对反应效率的影响最小。作者首先以脱羧溴化为背景对反应的条件进行了探究。4-氟苯甲酸、[Cu(MeCN)4]BF4、1-氟-2,4,6-四氟硼酸三甲基吡啶（NFTPT）和溴化试剂1,3-二溴-5,5-二甲基钠（DBDMH）在乙腈溶剂中，365 nm LED照射下，能够以72%的收率获得所需的脱羧溴化产物（Table 1，entry 1）。在没有光照射或没有铜或氧化剂添加的情况下，反应不能进行（Table 1，entries 2−4）。与预期一样，当不添加卤化试剂时，芳基羧酸会通过氢原子转移发生原位脱羧。此外，当以CD3CN为溶剂在没有卤化试剂的情况下进行反应时，观察到通过氘原子转移进行的脱羧氘化反应（Table S7）。对溴化试剂的进一步筛选表明N-溴化试剂的产率最高（Table 1，entry 6；Table S10）。在该反应中，多种氧化剂均可以被利用，且反应效果良好；这些氧化剂有助于将CuI氧化成CuII（Table 1，entry 7；有关其他例子，见Table S12）。为了证实这一假设，在没有氧化剂的情况下，使用化学计量量的CuII时同样可以发生脱羧溴化反应，且其产量与使用CuI和氧化剂时产量近似（Table 1, entry 8; Table S24）。
在优化的反应条件下，作者对反应的普适性进行了考察。在含有供电子取代基的底物中，用溴三氯甲烷(BrCCl3)代替DBDMH可以通过亲电芳香取代途径有效抑制过卤化。如Figure 3所示，一系列缺电子和富电子底物可以很容易地发生功能化反应（2−5，69−80%的产率）克服了现有芳基羧酸直接脱羧溴化策略的局限性。此外，该反应的取代模式是未知的；与已有的热脱羧策略相反，该反应的反应性不需要通过引入不稳定的邻位取代基来实现。间位取代酸和对位取代酸的反应效率与空间位阻较大的苯甲酸相似（1−7, 60− 84%的产率）。所有可能的吡啶羧酸异构体，包括吡啶甲酸（8−11, 53−76%的产率）烟酸（12和13，产率分别为75%和70%）和异烟酸（14，59%的产率）均表现出优异的反应效率。此外，复杂的杂环酸（15−17, 51−60%的产率）均能以良好的产率提供相应的溴化产物，此外对于五元杂环，如吡唑（18，70%的产率）也是如此。随后，作者通过使用N-碘琥珀酰亚胺作为卤化试剂对底物范围进行了筛选（Figure 3）。如图所示，在标准反应条件下，苯甲酸的脱羧碘化产物（19和20，产率分别为62%和71%）和所有相应的吡啶羧酸异构体（21−24，50−61%的产率）。此外，3,5-二叔丁基苯甲酸的克级脱羧碘化效率良好，可以得到1.25 g的20，证明了LMCT脱羧卤化反应的实用性。与溴化和碘化策略相比，N-氯琥珀酰亚胺（NCS）和其他氯原子转移试剂对所需的脱羧氯化反应的促进效果要差得多（Figure 4）。产生这一结果的原因可能是N−Cl键相对于N−Br或N−I的键解离能更大，以及对氯原子转移的势垒更大。在标准反应条件下，使用1当量的NCS作为氯化试剂，生成了脱羧氯化产物（15%的产率）、原位脱羧生成的母体芳烃（18%的产率）的组合，以及竞争性芳基羧酸羧基中C(sp2)-O键断裂形成的副产物（相对于消耗的起始材料当量，产率为24%）（Figure 4）。母体芳烃的形成表明，从溶剂到芳基的HAT转移的效率要高于比从NCS的氯原子转移效率。此外，自偶联副产物的形成证实了通过芳基自由基捕获和随后的从铜物种的C(sp2)-O还原消除过程中有快速的键生成途径存在（优化条件见Table S18和S25）。在溴和碘脱羧反应中未观察到后者的副产物。此外，使用化学计量的CuCl或CuCl2作为唯一的铜源和氯化试剂，以中等产率得到了脱羧氯化产物（Table S15）。
基于这些发现，作者设想了另一种脱羧氯化途径，设想在原位生成氯化铜中间体，结合铜的自由基捕获能力，从高价铜物种出发经过C(sp2)-O还原消除生成所需的芳基氯产物。重要的是，已知从高价铜配合物中还原消除对于各种偶联配偶体是相对容易的，并且已经有报道证明了铜介导的自由基捕获/还原消除序列可以应用于具有挑战性的偶联反应中。因此，这种通用方法可以利用铜独特的成键能力及其促进LMCT广泛实现更具挑战性的脱羧卤化的能力。经过进一步筛选，作者发现ZnCl2是最佳的氯化物源（Figure 4，entry B）。在研究该反应的范围后，发现用富电子和缺电子的苯甲酸都可以容易地实现氯脱羧（25-28，53-70%的收率，图5）。此外，该方法适用于2-，3-和4-取代的吡啶酸（29-33，46-98%的收率），含二氮杂环酸，如哒嗪（34，59%收率）和吡嗪酸（35，48%的收率）和五元杂环骨架，如噻唑-4-羧酸（36，54%的收率）。该方法通过能够从容易获得的芳基羧酸底物获得多种（杂）芳基氯化物药效团和偶联柄，显著扩展了芳基羧酸脱羧氯化的现有技术。
作者采用类似的策略实现了芳基羧酸的脱羧氟化反应。使用3当量的[Cu(MeCN)4]BF4实现了LMCT脱羧、自由基捕获和C(sp2)-F键形成。虽然已经报道了使用亲核氟化物的脱羧氟化，但是我们的方法使用NFTPT氧化剂作为方便的，台式稳定的亲电氟源，因此代表了与先前方法的补充策略。这种方法被证明能够对具有不同取代模式的富电子和缺电子苯甲酸进行氟脱羧反应（37−42， 产率为52−71%，Figure 6）。最值得注意的是，这种铜介导的方案在不同类型的杂环底物上都是有效的，方便地提供吡啶的氟化衍生物（43−46，49−81%）、嘧啶（47和48，56%和40%）、吡嗪（49−51， 72−产率77%），哒嗪（52，产率为55%）和双环喹喔啉和异喹啉骨架（53和54，产率分别为66%，50%）。对于使用这些方案的氯代或氟代脱羧的其他实例，参见表S27。
综上所述，MacMillan课题组报道了一种统一的脱羧碘、溴、氯和氟化策略，该反应具有广泛的（杂）芳基羧酸底物适用性。芳基自由基中间体使不同的机制途径成为可能，即原子转移或铜介导的键形成，这可以用于任何类型的脱羧卤化。DOI: 10.1021/jacs.2c02392
