吡咯烷收缩合成环丁烷的立体选择性

环丁烷是四元碳环，在生物活性天然产物中具有独特的结构特征(图1A)。许多天然环丁烷含有各种取代基，并在有限的空间内具有连续的立体中心。直接合成多取代环丁烷的方法，如[2 + 2]环加成，自由基环化，环收缩反应，包括Wolff重排，氧化频哪醇重排等。近年来，基于光催化、有机催化和Lewis酸催化的[2 + 2]环加成反应已被广泛报道，其中杂环偶联反应是一项非常具有挑战性的任务。开发一种直接立体控制合成取代环丁烷的新方法具有重要意义。在已报道的环丁烷合成方法中，吡咯烷直接转化为环丁烷的方法较少受到关注(图1B)。Dervan小组首创了由吡咯烷衍生物立体定向合成环丁烷。环收缩的立体特异性是由于热生成的1,4-双基单线态通过氮挤压快速形成了C−C键。此外，还发现了β碎裂产生的烯烃和少量的立体倒构环丁烷等副产物。2021年，Levin的团队使用n -异位酰胺对二级胺的氮缺失，并假设了有机分子骨架编辑的概念。利用原位生成的碘硝烯进行亲电氮转移已经成为一个新兴的研究领域(图1C)。

作者对催化[3 + 2]环加成反应和高价碘(III)化学感兴趣，也对碘硝基吡啶亲电胺化的潜在结果感到好奇(图1D)。在此，作者报道了一种温和而高效的方法，高度立体选择性地合成具有不同取代模式和不同功能的环丁烷。在实验证据的支持下，提出了一种合理的机制。本方法应用于细胞毒性天然产物胡椒树红素B(3)的正式合成。

本研究以吡咯烷4为模型底物，筛选了一系列高价碘试剂、氮源和溶剂 (表1)。使用2.5当量的羟基（甲苯磺酰氧基）碘苯(HTIB)和8当量的氨基甲酸铵作为氨替代物，以 2,2,2 三氟乙醇 (TFE) 作为溶剂，吡咯烷4以69%的产率转化为环丁烷5。为了更好地了解反应体系，作者进行了一系列对照实验。首先，当一起用PIDA 与 4 当量的氨基甲酸铵时（2和3），与甲醇相比，TFE的产率略高。TFE与高价碘 (III) 化合物和碘氮烯形成氢键加合物，并增强λ³碘作为强路易斯酸的反应性，这可能对氮转移到吡咯烷产生积极影响。接下来，发现 HTIB是最佳的高价碘 (III) 试剂（条目 4 和 5）。 HTIB上容易离开的甲苯磺酸盐易于被亲核试剂置换，并促进碘氮烯的形成。用其他氮源（例如乙酸铵）代替氨基甲酸铵未能得到 5（条目 6）。在优化试剂用量时，观察到亚胺 7 (32%) 的形成（条目7）。这可能是由于游离HTIB的存在，它将吡咯烷氧化成相应的亚胺，并且可以通过将氨基甲酸铵的量从 4 当量增加到 8 当量来抑制（标准条件，条目 1）。最后，当反应温度从80°C降低到20°C时，5的产率为49%(条目8)。这一观察结果与之前在室温下一致。吡咯烷在甲醇中有少量的溶解性，在80°C的短时间加热(约1分钟)后完全溶解。而吡咯烷在室温下结晶。

在优化的条件下，研究了容易得到的复杂吡咯烷的范围(方案1)。缺电子和富含α-芳基取代基的吡咯烷在42 ~ 88%的产率下可得到理想的环丁烷(8 ~ 18)。富电子α-芳基取代基的吡咯烷与缺电子基团(11,15)的吡咯烷相比，环丁烷(9,14)的收率较低。这是由于已知的高价碘试剂会使富电子芳烃发生过氧化。一般情况下，α-芳基环上取代基的位置对产量影响不大。其次，含α-杂环芳烃的吡咯烷以24 ~ 42%的产率生成环丁烷(19 ~ 22)。尽管产量相对较低，但该方法为立体选择性合成具有杂环取代基的具有重要药用价值的环丁烷提供了一条有效途径。

然后，作者探讨了不同取代的吡咯烷的范围。用烷基(如环丙基)取代芳基，得到环丁烷23。吡咯烷的β-芳基去除后，收率从69%(5)降低到50%(24)。用腈基取代β-酯基24可以从相应的吡咯烷中获得25和26，从而有效地选择性地获得相应的非对映体(25,26)。

通过引入季碳中心，作者进一步研究了吡咯烷的取代模式。在β-位引入双酯基，环丁烷27的收率为40%，而引入β-甲基， 28的收率为76%(没有β-甲基(24)，收率为50%)。含有季碳靠近氮原子的吡咯烷成功地得到了环丁烷29。通过制备具有挑战性的螺环丁烷，作者扩大了底物范围从相应的吡咯烷中立体选择性地得到30 ~ 33个螺环丁烷，产率42 ~ 65%。成功制备了香芹酮类化合物34和巩膜内酯类化合物35。用5当量的HTIB使同一化合物中的两个吡咯烷同时收缩，得到36和37。上述所有产物都是立体选择性形成的，只观察到一种异构体的形成(dr > 20:1)。

最后，环丁烷25和26的立体选择性形成给作者留下了深刻的印象，作者热衷于扩大立体选择性转化的范围。以46%的收率将43转化为相应的产物44，立体选择性良好(dr > 20:1, ee = 97%)。顺式取代吡咯烷-2,5-二羧酸酯(cis-45)的环收缩导致了环丁烷46的立体选择性，收率为39%。吡咯烷47转化为环丁烷48的收率很低(24%)，但对映体选择性很好(dr > 20:1, ee > 97%)。此外，反式吡咯烷49转化为环丁烷50具有对映体选择性(dr > 20:1, ee > 99%)。