镍催化芳基碘化物的分子间不对称加成

羰基化合物如醛和酮是合成醇的理想对象。有机金属(如锂、镁、锌等)与羰基的亲核加成反应是合成醇的重要方法。羰基与金属有机化合物加成，可以通过著名的格式反应合成醇(图1a)。经典的Barbier反应和Reformatsky反应(M = Zn)是在化学计量的金属添加剂存在下，有机卤化物或类卤化物和羰基化合物的一锅合成。

在过去的几十年里，已经开发了许多催化体系来改善这类反应的官能团相容性。醛类和有机卤化物加成的最成熟方法之一是Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应，这通常是通过催化的Ni盐和化学计量的Cr盐实现的(图1b)。近年来在无Cr方法方面也已经取得了一些突破 (图1c)。Weix小组揭示了以锌为还原剂的镍催化生成大位阻仲醇的相关转化。前人已经报道了2-碘苯甲酸酯与醛的钴催化环化反应和酮分子内芳基加成反应的不对称反应例子。尽管这些进展得到了广泛的认可，但醛类化合物的分子间催化不对称加成反应制备富对映体醇的研究仍然是一个很大的未解决的问题。

醛的不对称芳基加成常用策略需要使用预制的有机金属试剂 (图1e)。南京大学史壮志课题组报道了一种镍催化的芳基碘化物在锌粉作用下对映选择性合成旋光性醇的分子间加成反应(图1d)。这种能够直接使用芳基碘化物的方法减少了反应步骤，并提高了原子效率。

作者首先以PhI (1a)和醛2a作为模型底物筛选反应条件，在10 mol% NiBr2(dme)、10 mol% 手性氰(噁唑啉)配体L5、2.0 当量 NaI和2.0 当量Zn粉的条件下，在-10℃进行反应，N₂气氛下，在THF中反应48小时，3aa的对映选择性最佳，e.r.为96:4。

在优化的反应条件下，作者研究了醛类化合物1a的范围。一系列具有电子中性和富电子取代基的芳香醛，包括邻位、间位和对位上的甲基(3ab-ac)、苯基(3ad)和酯基(3ae-af)可以成功地应用于这一反应。F (3ag-ai)、Cl (3aj)和Br (3ak)等卤素取代芳醛可以耐受。具有OCF₃ (3al)和CN (3am)缺电子基也可以反应。该方法对含萘基(3an)、蒽基(3ao)和芘基(3ap)的大位阻醛类化合物具有良好的对映选择性。此外，杂芳卤化物如苯并呋喃基(3aq)、吡啶基(3ar)和噻嗪基(3as)碘化物也能高效反应。当底物为脂肪醛2t时，反应收率降低，产物3at的收率为27%，对映体选择性也较低。

作者用接着用醛2a研究了芳基碘化物的底物范围。含有甲基(3ba-da)、异丙基(3ea)、苯基(3fa)、甲氧基(3ga-ia)和甲基硫代(3ja)、羟基(3ka-3la)、氟(3ma)、三氟甲基(3oa)等芳基碘化物均可兼容，对映选择性良好。当使用1,4-二碘苯(1n)时，可以保留一个C - I键。含有一个间位-取代CN基团的芳基碘化物1f的产物具有高对映选择性(99:1 e.r.)。碘萘(3qa-3ra)、杂芳基碘化物如3-碘噻吩(3ra)和5-碘-1H -吲哚(3sa)也具有良好的对映选择性。

对于外消旋的镍催化体系，Weix认为芳基-镍物种1,2-迁移插入醛。作者进行了一系列机理实验来揭示这种不对称反应机理。首先以PhI (1a)和Zn粉为原料，在高温条件下制备了苯基锌试剂9。化合物9在加入镍催化剂后才能与醛2a反应生成3aa，收率为59%，e.r.为75:25。这些结果排除了原位形成芳基锌试剂的可能性。然后进行醛2f和2l的分子间竞争实验，得到产物3af和3al的比例为1:1.25。这表明，缺电子醛具有内在的较高的反应活性，这表明涉及亲核加成机制。最后进行了等摩尔1g和1o的芳香碘化物混合物的竞争实验，产物3oa和3ga比例> 20:1，吸电子芳香碘化物比富电子芳香碘化物反应快。