摘要：本文通过醛与亚胺的交叉选择氮杂频哪醇偶联反应，得到了有价值的β-氨基醇。这种策略使脂肪族醛在更容易还原的亚胺和其他官能团存在下化学选择性地转化为烯酮基。在AcI活化羰基后，光引发Mn催化剂通过原子转移机制选择性地还原生成的α-氧碘。随后的烯酮基选择性地偶合到亚胺，通过经典的还原方法排除了同二聚反应。在这个第一个通过原子转移催化还原乙烯基偶联的例子中，锌作为末端还原剂促进锰催化剂的转化。这一新策略还使烯酮自由基能够与烯烃、炔烃、醛、推进剂和手性亚胺偶联。
烯酮基通过将反应性从2e-亲电基团逆转为1e-亲核基团，为合成有价值的羰基提供了多功能性。这种极性反转策略使得通过羰基的频哪醇偶合来获得有用的基序(如1,2-二醇)成为可能。类似地，在自然界、催化和医学中发现的一种特殊结构-β-氨基醇可以通过醛和亚胺的氮杂频哪醇偶联来获得。这种收敛的C–C耦合提供了合成模块性，并避免了与通过烯烃或环氧化物到β-氨基醇的典型路线相关的区域选择性问题。尽管如此，直接氮杂频哪醇偶联仍然存在潜在的热力学和化学选择性挑战(图1)。值得注意的是，生成烯酮基阴离子需要具有高度负氧化还原电位的强还原剂(例如Na、Mg、Ti、Sm)，以还原羰基(Erd>1.9 V vs SCE)，尤其是脂肪族醛(−2.9 V)。此外，由于亚胺更容易还原(Ph:−1.9 V；Ms:−1.5 V)，(9−11)，因此很难在其存在下化学选择性地生成烯酮基。相反，通常观察到亚胺的单电子转移(SET)还原和随后产生的α-氨基自由基的均二聚(图1a)。
Yoon、Knowles和其他人最近的策略是通过较温和的还原剂(如Ru和Ir光催化剂)来获得乙烯基，这需要Brønsted或Lewis酸活化羰基以降低其还原电位。尽管如此，这些关键的进展仍然取决于热力学上减少亚胺和醛的有利条件。为了解决交叉选择性的这一持续挑战，氮杂频哪醇偶联通常需要分子内或缓慢地将α-氨基前体添加到超化学计量量的还原剂(例如Sm)和不易还原的羰基伙伴中。绕过这一挑战的其他最新方法包括金属催化的氢/硅功能化或还原偶联、烷基铬与羰基的加成以及锡介导的电化学。
为了解决氮杂频哪醇耦合的挑战，我们提出了一个替代策略，利用原子转移机制的酮基。在这种方法中(图1b)，醛首先与AcI原位结合形成α-氧碘化物，其比母体羰基容易还原近2V。这种改进的自由基前体含有一个弱C–I键(58 kcal/mol)，在更容易还原的亚胺存在下，该键也可能被碘原子抽提裂解，化学选择性地形成脂肪醛的烯酮基。尽管我们已经证明烯酮自由基对炔烃的氧化还原中性加成提供了Z-乙烯基碘化物，但我们推断一个合适的末端H-供体现在也可以提供氮杂频哪醇偶联形式的还原反应性。
为了验证我们的假设(图2)，在光催化剂(1%Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6)和末端还原剂(3当量nBu3N)存在下，用可见光照射戊醛1和亚胺2a。从以前的报告中可以看出，这种SET策略不提供氮杂频哪醇加合物3，而是只提供亚胺衍生的同二聚体4a(68%)。相反，为了探索我们的原子转移策略，AcI和戊醛1首先在0℃下在CH2Cl2中结合15分钟。然后将原位生成的α-氧碘1a经受亚胺2b和光催化条件。令人高兴的是，我们观察到反应性的完全转变，其中交叉选择氮杂频哪醇加合物3现在只得到(76%)，没有同二聚体4(0%)。为了得到一个更容易去除保护基的亚胺，我们用磺胺2c取代了N-芳基亚胺2a，b(R=Ms)。然而，这种更容易还原的亚胺(Ms:−1.5 V vs Ph:−1.9 V)落在Ir光催化剂的氧化还原窗口(−1.5 V)内，因此产生独占二聚(64%4c)。为了解决这个问题，我们从一套还原机制转向Mn2(CO)10催化剂的原子转移活化。在这种情况下，碘化物1a和磺胺2c选择性地提供不含任何二聚体4(0%)的交叉偶联加合物3c(56%)。
为了进一步改善这种原子转移的启用，aza-Pinaol耦合，研究了几个反应参数(表1)。首先，包括一个导管剂(例如，Hantzsch酯)为三类亚胺(R=Ph、Ts、Ms、条目1-3)提供了交叉偶联加合物3 in>20:1的化学选择性，而二聚体4的化学选择性高于二聚体4。尽管排除Hantzsch还原剂会降低效率(10%对56%，条目3-4)，但用Zn回收反应性(40%，条目5)代替，并提供了更简单的纯化(锌盐的分离与共溶汉茨sch吡啶)。从蓝色照射到更宽光谱的白色CFL的开关进一步提高反应性(70%，条目6)。而受阻基cy2nm的性能优于iPr2NEt或KOAc(90%，条目6-8)，表明其可能作为H原子供体在瞬态N-自由基中的作用。最后，催化剂负载增加(15%比5%)在2 h内(条目9)内的产率大于99%，1:1化学计量(即不含过量醛)也提供了高效的交叉选择性反应性(条目10)。
然后利用多种亚胺和醛探索了这种温和、交叉选择性氮杂频哪醇偶联的范围和普遍性(表2)。例如，几个邻位、间位和对位取代的芳基醛亚胺被证明是有效的亚胺伙伴(5-14)。值得注意的是，可容忍非常广泛的电子多样取代基，包括−0.3(OMe)至+0.5(CF3)的Hammet常数(σp)以及宽的氧化还原窗口，包括亚胺，这些亚胺可能通过集合流形承受均聚。空间变异同样不抑制效率，尽管邻位取代基强烈影响非对映选择性，o-Me基团提供高达9:1 dr的β-氨基醇(11，15)。Bis取代在空间(15)和电子放大的情况下都具有良好的耐受性，例如Bis-CF3芳烃(16)和Bis-F吡啶(17)，同样没有二聚化。最后，研究了一对具有弱苄基C-H键的机械探针，它们可能促进H原子向N-自由基中间体的转移。然而，由于没有观察到(分子间或分子内HAT)的远程功能化产物，包括强H原子供体芴(18和19)，我们得出结论N-自由基终止发生得更快。
为了批判性地探索这种交叉选择偶联的化学选择性，我们设计了一系列实验，研究了不耐酸或易还原基团的亚胺，这些基团在典型的SmI2、光催化或其他高度还原条件下是不能耐受的。在每种情况下，观察到的唯一产物是氮杂频哪醇偶联剂。例如，苯并呋喃(20)、乙醛(21)、芳基腈(22)和芳基碘化物(23–25)都保持原样。最值得注意的是，二苯甲酮(26；−1.3 V)(44)不受干扰，尽管其负电势小于亚胺(−1.5 V)或醛(−2.9 V)，后者被化学选择性地转化为烯酮基。
接下来，对一系列脂肪族醛进行了研究，以确定这种烯酮基偶联可获得的β-氨基醇的普遍性。空间效应似乎最小，因为较小的乙醛(27和28)和较大的异丁醛(29)提供类似的效率，其中亚胺伙伴具有更强的立体选择性影响(28；10:1 dr与邻甲苯基亚胺)。作为进一步的化学选择性探针，醛组分上也保留了易还原的功能，包括酯、腈和卤代烷(30–33)。也允许合成有用的杂原子取代，例如醚、酰亚胺和酰胺(34–36)，包括在脱氧胆酸的天然产物衍生物(38)内。相反，醛和亚胺伙伴也可以完全是脂肪族的(18，37)。
鉴于亚胺对控制非对映选择性的强烈影响，我们试图通过使用手性助剂(式1)获得β-氨基醇的单一对映体。为此，我们发现S-芳基亚磺酰亚胺比S-tBu类似物更有效地实现自由基偶联(<10%)。此外，2,4-二-F-苯基亚磺酰基醛亚胺与典型变体：均三甲苯(7:1 dr)或甲苯基(8:1 dr)相比具有优越的立体选择性(18:3:3:1 dr 39；C–N立体中心的18:1 dr)。然后用mCPBA氧化助剂，得到保护的磺胺40 in>98%ee。
接下来，我们试图研究这些温和的原子转移条件是否也能实现其他类型的还原性烯酮基偶联(图3)。为了补充我们之前的氧化还原中性烯酮基与炔烃的偶联反应(产生Z-乙烯基碘化物)，(我们很高兴地发现，锌作为末端还原剂的加入反而提供了E-乙酸烯丙酯41。值得注意的是，这些温和的条件不会过度减少丙烯酸酯产品。另外，通过氧化还原中性条件下未观察到的烯酮偶联反应，添加到丙烯酸酯中得到γ-乙酰氧基酯42。最后，品哪醇交叉偶联戊醛与更容易还原的乙醛酸酯(−1.4 V)得到α-羟基-β-乙酰氧基酯43。这种独特的交叉选择性的原子转移策略突出了不同的反应性相比，SET介导的光催化，这只产生同二聚酒石酸44。最后，鉴于最近对双环(1.1.1)戊烷生物异构体的药用价值的重大兴趣，我们通过还原和无锌条件测试[1.1.1]推进剂作为烯酮基偶联剂。有趣的是，这两种途径都只产生氧化还原中性加合物45，这表明碘原子被双环戊基自由基捕获的速度很快，并且得到的烷基碘化物在第一个烯酮基-螺旋桨偶联反应中很稳定。
对Mn催化转化过程中关键还原转化步骤的性质进行了机理研究。与我们之前的氧化还原中性研究不同，自由基反弹从[Mn]-I中提取I，在这个还原过程中，催化剂的周转需要温和的还原剂释放I，以再生17电子[Mn•]络合物。注意到氧化还原数据表明锌可能不足以还原[Mn]——我，我们对这种选择性还原事件特别好奇。为了研究锌在催化剂转化中的作用，我们首先采用了所提出的中间产物(CO)5MnI作为催化剂，而不是Mn2(CO)10(图4a)。有趣的是，在没有锌的光解条件下，我们观察到Cy2NMe可以激活[Mn]-I以提供25%的产率，可能是通过电子供体-受体(EDA)复合物。然而，锌和胺的添加显著地提高了效率(66%的产率)，这表明所有三种组分之间存在着生产性的相互作用。紫外-可见光谱分析进一步支持了这一假设(图4b)。获得了Mn2(CO)10(λmax=343nm，黄线)和(CO)5MnI(λmax=300nm，橙线)的背景吸收光谱。值得注意的是，单独使用(CO)5MnI和Zn时，在343nm处未观察到诊断吸收(灰线)。然而，当这三种成分结合后([Mn]-I，Zn，Cy2NMe)，信号恢复(蓝线)。EDA络合物促进这种还原的进一步证据是[Mn]-I信号随[Cy2NMe]增加的浓度依赖性损失，以及新的250nm峰的形成(见SI)。总之，这些实验说明了锌和胺在将[Mn]-I还原为[Mn•]和实现催化剂周转方面的联合作用。
为了进一步阐明胺在促成还原中的作用，CV分析证实，(CO)5MnI(Ep/2:−1.1 V)或Mn2(CO)10(Ep/2:−1.2 V)的Zn(−1.0 V)还原在热力学上不受欢迎(图4c)。相反，在向(CO)5MnI(Ep/2:-1.0v)中添加cy2mne时，观察到还原电位的100mv阳极位移，表明[Mn]-I:NR3-EDA络合物有助于Mn催化剂的温和还原转化。有趣的是，这些结果表明可能不需要光引发，我们已经通过一对在没有光的情况下进行的额外实验进行了验证(图4d)。首先，由于Mn2(CO)10的[Mn•]生成依赖于Mn–Mn键的可见光均解，因此在没有引发的情况下观察到最小的产物(10%)。然而，当提出的中间体[Mn]–I、Zn和胺被结合以开始生成活性[Mn•]物种时，在黑暗中观察到反应性(51%)。这些数据表明，光解仅在引发时需要，并且当[Mn•]二聚(k=9.5×108m–1s–1)偶尔超过碘提取产生的烯酮基时需要。
结合这些实验的观点，图5展示了一个提议的机制。通过AcI选择性地原位活化醛1后，该最小可还原组分转化为最容易还原的α-氧碘1a(−2.9 V至−1.1 V)。为了启动催化作用，可见光均裂Mn2(CO)10的弱Mn–Mn键提供(CO)5Mn•(A)。烯酮自由基的产生是通过碘原子通过A转移弱C-I键(58kcal/mol)形成Mn(CO)5I(B)来实现的。由此产生的α-酰氧基自由基C选择性地交叉偶联到亚胺2(或其他π受体，例如炔烃、烯烃、醛和推进剂)以形成N-中心自由基D(或相应的C-自由基)。然后，通过(i)Zn和R3N的SET还原(两者都是必要的)或(ii)来自Cy2NMe的极性匹配α-氨基C–H的HAT终止这种缺电子氨基自由基。这最后一步发生的速度比分子内帽从甚至弱，苄基C-H键，提供氮杂频哪醇加合物3。最后，(CO)5MnI(B)的催化剂转化由R3N(通过EDA络合物E)介导，其基态还原电位降低100 mV(−1.1 V至−1.0 V)，允许Zn作为温和的化学选择性还原剂。再生催化剂A可传播非光解催化循环，直到二聚成Mn2(CO)10需要可见光均相分解以重新启动催化循环。
综上所述，已经开发了一种用于合成β-氨基醇的交叉选择氮杂频哪醇偶联剂。原子转移催化方法使醛在更容易还原的亚胺存在下化学选择性还原为烯酮基。这种非典型的选择性促进了交叉偶联反应，并阻止了亚胺伙伴的均聚，否则在典型的还原流形下可能会观察到。广泛的β-氨基醇可供使用，包括含有酸和还原剂敏感基团的有价值的化学选择性探针，否则Sm、Na或强光导体不会耐受这些基团。炔烃、烯烃、醛类、[1.1.1]推进剂的烯酮基偶合以及手性亚磺酰亚胺与立体选择性氮杂频哪醇的偶合进一步说明了该策略的合成效用。这代表了第一个还原版本的锰催化，原子转移战略访问乙烯基自由基反应。机理研究表明锌和胺在锰催化剂的转化和自由基接力的快速终止中起着共同的作用。我们设想这一策略将有助于通过原子转移机制进一步发现非经典烯酮自由基偶联。
Cross-Selective Aza-Pinacol Coupling via Atom Transfer Catalysis
Sean M. Rafferty,† Joy E. Rutherford,† Lumin Zhang, Lu Wang, and David A. Nagib*
DOI:10.1021/jacs.1c00886
