on style="white-space: normal; line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">论文DOI：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c04188酮及其衍生物作为合成单元和天然产物在有机化学中无处不在。惰性β-C(sp3)-H的直接官能化可以进一步扩展酮的合成效用。在众多含氧官能团中，硝酸酯基团的结构和应用是独特而多样的。有机硝酸盐可作为一氧化氮供体在各种药物中广泛应用，如硝酸甘油。另外，硝酸酯基团是潜在的高能片段，可用于含能材料的开发研究中。此外，将其作为离去基团与不同亲核试剂反应，可获得多种高附加值的化合物。然而，硝酸酯类化合物的合成方法却鲜有报道。经典的合成方法通常需要预官能化原料，使用一些腐蚀性试剂如硝酸。为了拓展酮衍生物的直接官能团化，丰富烷基硝酸酯的合成方法，本文开发了以廉价易得的九水硝酸铁同时作为硝酸酯基的来源和氧化剂制备β-C(sp3)-H硝酸酯化的酮衍生物；以硝酸银作为硝酸酯基的来源，N-碘代丁二酰亚胺（NIS）作为氧化剂制备C(sp3)-H硝酸酯化的酰胺衍生物的新方法。这种C-H硝酸酯化的合成方法具有反应条件温和、底物范围广、高度单选择性、官能团兼容性强等优点。▲图1 钯催化的酮和酰胺的β-C(sp3)-H官能化
➤ 与羧酸和胺的C(sp3)-H官能化相比，使用共价或瞬态导向基团的酮的β-C(sp3)-H 官能化在底物范围和转化方面都受到高度限制。直到2017年，作者的小组将亚氨基-羧酸螯合与肟键的稳定性相结合，成功地克服了先前导向基团的局限性，实现了β-C(sp3)-H碘化，时隔一年利用相同策略实现了β-C(sp3)-H芳基化反应。➤ 2020年，史炳锋课题组首次利用强配位的偕二甲基吡啶酰胺作为导向基团，实现了Pd(II)催化脂肪族酰胺β-C(sp3)-H的硝酸酯化，开启了过渡金属催化协同导向基策略活化C-H键合成烷基硝酸酯类化合物的新篇章。➤ 在这里，作者修饰了此前发现的新型导向基，借助廉价易得的九水合硝酸铁，以高效率实现了酮衍生物β-C(sp3)-H硝酸酯化，并利用配体将此方法拓展到了无需安装导向基的天然酰胺衍生物。该反应具有高度单选择性。➤ 有了优化的条件，本文考察了酮衍生物的底物范围(图2)。结果显示各种甲基酮（2a-g），烷基取代的酮(2q，2s)以及各种官能团，包括酯(2g，2p)、甲氧基(2j，2n)、氯(2l，2r)和氟(2m)取代基在反应条件下都可以耐受，以良好的产率进行β-硝酸酯化。➤ C(sp3)-H 键被选择性地官能化，即使在导向基团附近的芳环中存在潜在反应性C(sp2)-H键(2b-2e)或者在酸性α-氢(1o，1p)存在的情况下也是如此，证明了双齿导向基团的有效性。➤ 双环天然产物芴酮(2s)以良好的单选择性硝基氧基化。▲图3 天然酰胺衍生物C(sp3)-H硝酸酯化底物范围
➤ 为了进一步发展C-H硝酸酯化的合成策略，作者又将注意力转向无须导向的天然酰胺衍生物。➤ 经过条件筛选，作者发现在AgNO3作为硝酸酯基的来源，NIS作为氧化剂的条件下，使用吡啶-3-磺酸配体可大大提高硝酸酯化产物4a的产率。➤ 在最优条件下，作者探索了酰胺底物的范围(图3)。丁酸，丙酸，新戊酸衍生的一系列酰胺底物以良好的单选择性(4a-4f)以良好的收率官能化。带有环丁烷环的酰胺以中等产率(4g)提供所需官能化产物以及带有受保护的胺以及三氟甲基、氟、酯和醚官能团的底物都可以耐受(4h-4m)。➤ 带有α-氢的6元内酰胺(4n)，官能化的7元内酰胺(4o-4p)也与该反应相容，显示了酰胺导向的硝基氧基化的普遍性。➤ 3a可放大至5 mmol反应可得到78%的分离产率，证明了酰胺硝基氧基化的潜在可扩展性。▲图4 双环钯环中间体的合成及表征及推测的机理循环
➤ 为了阐述酮底物的反应机理，作者制备合成了Pd(II)中间体，并对其催化性能进行了探究（图4左）。利用1H和13C NMR核磁共振谱以及HR-MS对它们的结构进行了分析。其中5的结构做了单晶衍射，提供了Pd(II)与底物配位，C(sp3)-H被活化的直接证据。➤ 将5和5a分别用作催化剂和底物，在标准反应条件下反应，均能以中等产率得到β-C(sp3)-H硝酸酯化产物，从侧面了证实了反应过程中可能经历了二价环钯中间体。➤ 根据分离的中间体的表征和测试结合文献报告推测出一个可能的Pd(II)/Pd(III)/Pd(IV)催化循环（图4右）。首先是底物与钯催化剂配位，然后由乙酸根阴离子进行C-H裂解，产生双环钯环中间体6。Fe(III)作为单电子氧化剂，中间体6很可能是氧化形成Pd(III)物种，并再次氧化得到Pd(IV)物种7。高价Pd(IV)中间体7随后进行还原消除以构建C-O键形成产物。配体交换再生Pd (OAc)2并产生HNO3氧化Fe(II)至Fe(III)完成催化循环。余金权教授团队实现了简单导向基团修饰的酮底物以及天然酰胺底物β-C(sp3)-H硝酸酯化反应。九水硝酸铁(III)作为酮底物C(sp3)-H硝酸酯化的氧化剂和来源非常具有实用价值。中性酰胺的β-C(sp3)-H 硝酸酯化是通过将NIS作为旁通氧化剂和硝酸银作为硝酸酯来源实现的，吡啶3-磺酸配体是实现优异反应性的最佳选择。钯环中间体的表征为酮底物中氨基氧酰胺助剂的L,X型配位模式提供了证据，对提出的Pd(II)/Pd(III)/Pd(IV)催化循环提供了依据。姜超，南京理工大学教授，博士生导师。1996-2004，中国科学技术大学本硕，导师：汪志勇；2004-2009，University of Rochester，博士，导师：Alison J. Frontier；2009.09–2011.08，University of Illinois at Urbana-Champaign，博士后，导师：M. Christina White；2011.09–2013.06，Anichem, Inc (North Brunswick, NJ, USA)，高级研究员；2014.07-2014.08，University of Maryland School of Pharmacy，访问学者，合作导师：Fengtian Xue；2016.12-2017.03，University of Florida College of Pharmacy，访问学者，合作导师：Yousong Ding；2018.09-2018.12，The Scripps Research Institute 访问研究员，合作导师：Jinquan Yu。研究领域：有机化学，合成方法学，过渡金属催化，碳氢键活化，精细化工。余金权教授，美国scripps研究所教授，Member of the American Academy of Arts and Sciences（2019），是国际上C-H键活化领域最为活跃的华人学者。他的研究领域主要为：C-H键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成领域的应用。他在惰性C-H键的选择性活化和重组研究方面开展了非常原创的工作，例如弱配位作用促进的金属钯催化的C-H键活化、远程C-H键活化和不对称催化的C-H键活化等。余金权教授已在Nature、Science、Nature Chemistry、JACS、Angew等国际著名期刊上发表270余篇学术论文，并获得了Pedler Award, Royal Society Chemistry（2017），Elias J. Corey Award（2014）、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences（2013）、ACS Cope Scholar Award（2012）、Mukaiyama Award（2012）等诸多国际著名奖项。2016年获美国跨领域最高奖——麦克阿瑟天才奖。https://www.scripps.edu/yu/index.htmlhttps://doi.org/10.1021/acscatal.1c04188
