钯催化不对称环化和Cope重排合成手性内环联烯

寻找有效的策略来构建重要的分子结构是合成化学中的一项基本任务。在这种背景下，联烯由于其独特结构以及在制药、材料和有机合成中的广泛应用一直受到合成界的持续研究，自从Maitland和Mills的开创性工作以来，他们制备了第一个轴向手性联烯，他们也一直致力于这一领域。特别是通过不对称有机金属催化和有机催化开发了许多步骤和原子经济策略。因此，科学家们已经以灵活的方式制备了各种结构变化的手性直链烯烃(图1a，类型I)，并且最近还零星地获得了外环烯(图1a，类型II)。尽管科学家们取得了这些具有突破性的进展，但据我们所知，由于张力和复杂的手性，合成手性内环烯类化合物仍然具有很大的挑战性，特别是对于中等大小的环(图1a，类型 III)。以前的方法通常是使用化学计量比的手性试剂来合成，而且步骤很繁琐，对映选择性很低。因此，迫切需要一种经济实用的方法来合成这种联烯化合物，近日，来自华中师范大学陆良秋教授课题组将钯催化的不对称[3+2]环与烯炔-Cope重排相结合，实现了高效、不对称合成手性9元内环联烯化合物。

由于Trost和Tsuji的开创性工作，Pd催化的涉及π-烯丙基-Pd偶极物种的环化反应已成为合成环状化合物的最有效的策略之一。尤其是，最近的发展进一步证明了该策略在获得以前难以获得或难以获得的中型杂环体系方面的能力。受以上工作的启发，作者猜想是否可以通过使用容易获得的原料活性烯炔和乙烯基碳酸酯(图1c)。，通过Pd催化的不对称[3+2]环化和ene-Cope重排反应来实现手性9元内环丙二烯。这种设计的潜在挑战可能包括：①烯炔试剂的相对较低的亲电性，②根据已知报告在钯催化下生成呋喃物种的竞争过程，③包括两个手性季碳的第一阶段[3+2]环的令人满意的立体控制，以及④热力学稳定的五元环通过Cope重排进行的异常扩环。

首先，以Pd2(dba)3·CHCl3为Pd(0)催化剂的前驱体，以CH2Cl2为溶剂，制备了Pd(0)催化剂。筛选了一定类型的手性膦配体，只有双膦配体L1和L5以可观的产率产生所需的内环烯丙烯3aa，产率很低，尽管具有良好的对映选择性(条目1和5)。提高Cope重排的温度和引入Mg(Ot-Bu)2作为Lewis酸显著提高了反应效率，并保持了对映体选择性(条目10和13)。对照实验表明，手性BINOL和二苯乙基支架对于高反应活性和对映体选择性都是重要的(条目11和12)。

确定了最佳的条件后，作者对底物的普适性进行了考察。广泛的烯炔类化合物适用于手性内环联烯，得到的手性内环烯丙烯的产率和对映体选择性通常都很好。烯炔组分中苯环的电子性质和空间效应的变化是相容的，几乎不影响对映体选择性。

同时，各种芳基取代的乙烯基碳酸酯被证明是适用的(表3)电子特征和取代方式似乎不影响ee值(3ba-3ja：61-80%的产率，97-98%的ee)。此外，带有杂芳基和乙烯基的乙烯基碳酸酯还成功地转化为结构多样的手性内环联烯。

根据观察的实验结果和后续文献，图2提出了一个可能的机理。首先，手性Pd(0)催化剂I与乙烯基碳酸酯2a氧化加成，然后脱羧基，得到MCRD中间体II。第二，在Lewis酸添加剂的存在下II与烯炔1a的oxa-Michael加成反应生成两性离子中间体III，。第三，III的分子内支链选择性烯丙基烷基化提供了关键的顺式反应生成4aa。最后，4aa的热加速enyne-Cope重排通过芳香过渡态IV产生所需的产物3aa，这确保了完全的中心到轴向的手性转移。

为了证明上述机理，作者制备了外消旋形式的苯基取代类似物4da，并通过X射线单晶衍射分析证实了乙烯基和炔基的顺式构型(图2)。此外，该物种可以在加热条件下顺利转化为最终产物3da(外消旋)。此外，密度泛函理论(DFT)计算被用来研究COPE重排的能量分布(图3)。初步结果表明，这种不寻常的扩环(COPE重排)是一个放热过程(ΔG=13.1kcal/mol)，势垒为20.9 kcal/mol。还用密度泛函方法研究了含反式烯炔单元的4aa异构体的Cope重排反应，证实了烯炔单元的顺式构型是重排所必需的。