分子中的氟原子或者含氟官能团可以带来多种独特的理化性质，因此含氟化合物在许多领域具有重要的用途，其合成方法学受到了广泛的关注。除向非含氟分子内直接引入氟原子或含氟基团以外，分子内含氟官能团的衍生化反应也是一个重要的策略。三氟甲基是含氟分子中最普遍存在的官能团之一，因此，可将三氟甲基转化为复杂含氟官能团的C-F键官能化方法吸引了合成化学家的兴趣。
近年来，多个课题组基于不同的反应机理，成功发展了由三氟甲基底物出发，经C-F键活化过程生成多种二氟甲基反应中间体进而实现后续官能团化的策略。例如，Ozerov等通过Lewis酸活化从三氟甲基底物生成二氟甲基碳正离子中间体，汪义丰和Houk团队通过硼自由基介导的自旋中心转移（SCS）反应将三氟甲基羰基化合物转化为相应的二氟甲基自由基中间体，张新刚团队将三氟甲基芳烃底物转化为芳基二氟甲基钯中间体等。然而，将三氟甲基进行极性反转生成二氟甲基碳负离子的方法却十分有限；同时，已报道的合成方法尚无法在三氟甲基C-F键活化的基础上实现后续的不对称转化构建二氟甲基取代的立体中心。因此，实现三氟甲基的极性反转以及后续的不对称官能化反应仍然是一项重要挑战。
最近，清华大学焦雷副教授课题组将他们发展的N-硼基吡啶负离子化学运用到C-F键活化领域，成功结合Ir催化不对称烯丙基烷基化体系，实现了4-三氟甲基吡啶的极性翻转C-F活化以及后续的不对称烯丙基化反应。 焦雷课题组在之前的研究中发现，联硼酸酯在吡啶和醇负离子的作用下可以发生硼-硼键异裂反应生成一类新颖的反应中间体—N-硼基吡啶负离子，具有电子给体和亲核试剂的双重性质。基于对这类中间体反应模式的认识，作者发展了一系列吡啶官能化与吡啶催化新反应。作者设想，如果吡啶分子的4位带有三氟甲基，所生成的N-硼基吡啶负离子中间体可能发生分子内消除反应脱去氟负离子，并最终转化为吡啶取代的二氟甲基负离子亲核试剂；如反应体系中存在合适的亲电试剂，则可能与这一亲核性中间体反应生成吡啶二氟甲基取代产物，实现三氟甲基吡啶的脱氟官能化反应。 研究表明，联硼酸酯和醇负离子的作用下，4-三氟甲基吡啶确实发生了脱氟极性反转过程形成二氟甲基负离子，可以与醛、亚胺等亲电试剂发生加成反应而被捕获。使用铱催化的不对称烯丙基化反应体系，则可以顺利实现不对称脱氟烯丙基化反应。该反应对于不同类型的烯丙基碳酸酯均有较好的耐受性，芳基、烯基、烷基、酯基或者酰胺取代的三氟甲基吡啶底物也均得到了较好的产率和选择性。特别是三氟甲基嘧啶底物也取得了良好的效果，说明该反应可兼容结构相似的氮杂环体系。 有趣的是，在更高反应温度下使用联硼酸酯与醇负离子处理脱氟烯丙基化产物可实现第二次脱氟官团化反应。虽然反应的效率和非对映选择性不完全令人满意，但这一结果表明了N-硼基吡啶负离子化学在三氟甲基的分步脱氟官能化中的潜在应用。此外，这一极性反转过程还适用于吡啶苄基甲基醚底物的C-O键的断裂与烷基化反应，说明了该反应机理的普适性。 在该工作中，焦雷课题组利用吡啶-联硼酸酯-碱反应体系实现了4-三氟甲基吡啶的极性翻转C-F键活化，并结合Ir催化体系实现了不对称脱氟烯丙基化反应。该工作不仅为三氟甲基的不对称脱氟官能化反应提供了新的思路，也进一步扩展了课题组发展的N-硼基吡啶负离子化学的应用范围。 论文信息 Asymmetric Defluoroallylation of 4-Trifluoromethylpyridines Enabled by Umpolung C−F Bond Activation** Fei-Yu Zhou, Prof. Dr. Lei Jiao Angewandte Chemie International Edition
