背景简介
吲哚及其衍生物是天然产物、药物和农药的重要结构单元。过渡金属催化吲哚苯环区 C−H 活化是一种有效合成吲哚衍生物的方法。特定诱导基团辅助能够实现通过选择性 C−H 官能化合成邻位二取代吲哚。然而，通过诱导基团辅助直接合成非邻位二取代吲哚是有挑战性的。为了实现合成非邻位二取代吲哚，余金权教授利用模板诱导策略，成功实现了选择性的吲哚 C6-烯基化反应(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 10807; Chem. - Eur. J., 2018, 24, 3434.)；Frost 教授在N-嘧啶诱导下，利用环钌化策略实现了 C6-烷基化反应(ACS Catal., 2017, 7, 2616.)；史壮志教授利用铜催化三氟二芳基碘鎓盐实现了 N-P(O)tBu2 诱导的 C6-芳基化和 C3-叔丁酰基诱导的 C5-芳基化(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8734; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 3966.)。尽管有这些令人惊喜的进展，但是通过串联的 C−H 活化/诱导基团迁移合成非邻位二取代吲哚至今仍无报道。
▲ | 图 1. 过渡金属催化 C−H 官能化合成非邻位二取代吲哚 |
文章亮点
Pd(I)催化的高效 C−H 芳基化反应。
C−H 活化/诱导基团迁移合成非邻位二取代吲哚。
文章解读
作者通过产率优化得到最优条件。当使用对甲苯磺酸一水合物作为酸添加剂时，反应 40 分钟以 90% 产率得到 3a。当使用 TFA 作为酸时，以 75% 的产率得到 4a。X-射线单晶衍射进一步证实了 3a 和 4a 的结构。
▲ | 表 1. 反应条件的优化 |
根据之前文献报道，对甲苯磺酸和钯催化的反应机理可以分为两类：钯和对甲苯磺酸反应可以得到 Pd(OTs)2(MeCN)2 或者化合物 A，而化合物 A 根据 Bedford 等人的报到会转化为不稳定的双核 Pd(I)化合物 C（表 1）。当采用 Pd(OTs)2(MeCN)2 代替 Pd(OAc)2，反应产率降低且有诱导期，相反，用化合物 A 或者稳定的双核 Pd(I)化合物 B 替代 Pd(OAc)2 得到较高产率且没有诱导期（图 2）。这些结果表明对甲苯磺酸和 Pd(OAc)2很可能形成 A 进而转化为 Pd(I)化合物 C 催化反应。
▲ | 图 2. 不同钯催化剂在不同时间下 3a 产率 |
C4-芳基化反应混合物的 XPS 测试结果表明：（1）只存在 Pd(I)和 Pd(II)，未出现 Pd(0)的信号峰（图 3a）；（2）只存在 Ag(I)，表明银作为拔卤试剂而不是氧化剂（图 3b）。这些实验进一步验证了反应经历 Pd(I)−Pd(II)催化过程。据作者所知，这是第一例 Pd(I)参与的 C−H 芳基化反应。
▲ | 图 3. 反应混合物的 XPS 谱图 |
对于生成 4a 的串联反应，作者设想可能通过图 4 中两种路径进行。第一种路径是先进行 3 位到 2 位的酰基迁移，再通过远端的 C4-芳基化生成 4a（图 4，path 1）。另一种是先进行 C4-芳基化再进行 3 位到 2 位的酰基迁移（图 4，path 2）。
▲ | 图 4. 可能 4a 形成的机理 |
用 Pd(TFA)2 代替 Pd(OAc)2 作为催化剂反应的效果没有明显的变化，这表明反应中很可能 Pd(OAc)2 转化为 Pd(TFA)2 催化反应（图 5）。通过监控生成 4a 的反应可以发现，3a 先生成，而当 3a 的生成达到最大量时，4a 的生成速率开始减少（图 5）。这些结果预示着反应很有可能是按照图 4 中路径 2 进行。
▲ | 图 5. Pd(OAc)2 和 Pd(TFA)2 催化不同时间下 3a 和 4a 产率 |
6a 在串联反应的条件下不能生成 4a（图 6a）。而 3a 投入反应中时，则会生成产品 4a。这就进一步验证了 4a 通过 3a 生成，而串联反应按照路径 2 进行（图 6b）。进一步研究还发现 Pd(OAc)2 对迁移反应有加速作用（图 6b）。
▲ | 图 6. 4a 的形成路径的探索 |
在尝试捕捉 3a 生成 4a 中间体的过程中，19F 谱检测到混酸酐 E 的生成，且得到脱酰基的产物 D（图 7a）。而将 E 和 D 混合在迁移的反应条件下则得到 4a（图 7b）。这些结果表明 3a 通过逆傅克反应生成 E 和D，然后再次进行傅克反应生成 4a。
▲ | 图 7. 3a 形成 4a 的过程 |
H-D 交换实验表明 C4-芳基化反应，先发生碘苯氧化加成，随后发生 C−H 活化；而串联反应先发生 C−H 活化，后发生碘苯氧化加成（图 8）。
▲ | 图 8. H/D 交换实验 |
根据文献报道和实验结果，作者推测反应机理如下（图 9）。在 C4-芳基化反应中，Pd(OAc)2 和对甲苯磺酸生成 C，然后和碘苯氧化加成生成 F。F 和 1a 生成 G，随后还原消除得到 Pd(I)化合物 C 和产品 3a。在多米诺 C4-芳基化/3,2 酰基迁移反应中，Pd(OAc)2 和三氟乙酸 Pd(TFA)2，随后和 1a 进行 C−H 活化生成 H。H和碘苯氧化加成生成 J。J 逆傅克反应得到 K。K 和三氟乙酸根得到 D 和 E。D 和 E 反应得到 L、三氟乙酸根和 Pd(TFA)2。最后去质子重新芳构化得到产品 4a。
▲ | 图 9. 反应机理 |
在上述最优产率条件下，含有不同取代基团的吲哚和芳基碘化物，均可以得到对应 C4-芳基化和 C4-芳基化/3,2 酰基迁移产物（图 10，11）。对复杂结构的吲哚衍生物，C4-芳基化反应依旧能在 40 分钟内进行以较高的产率进行（图 10，5a-5c 和 5e）。而对于苯丙噻吩、C2-有取代基的吲哚衍生物、和 N-取代的吲哚，其在 C4-芳基化/3,2 酰基迁移反应条件下则生成脱酰基的产物（图 11，4x-4z 和 4aa）。
▲ | 图 10. 3-酰基吲哚衍生物的 C4-芳基化 |
▲ | 图 11. 3-酰基吲哚衍生物的 C4-芳基化/3,2 酰基迁移 |
C4 无取代基的吲哚化合物在迁移反应的条件下未发生反应。而 4-甲基-3-乙酰基引导在此条件下则得到迁移产物 6b。另人意外的是，在吲哚 4 位引入如氰基和硝基的吸电子基时，反应生成酰基切除产物 6c 和 6d（图 12）。
▲ | 图 12. C3/C4 双取代吲哚的迁移反应 |
结论
本文通过采用不同的酸添加剂，调控了不同的反应路径。当采用对甲苯磺酸作为添加剂，反应通过 Pd(I)−Pd(II)模式进行，以温和高效的方式实现了吲哚 C4-芳基化反应；当采用三氟乙酸作为添加剂，反应通过 Pd(II)催化的串联 C4-芳基化/3,2 酰基迁移过程，合成了 C2/C4 双取代吲哚。
*本文报道的研究工作得到了黑龙江省普通高校青年创新人才培养计划的资助。感谢吴昊副教授对 XPS 谱的建议。
论文信息
C4-Arylation and Domino C4-Arylation/ 3,2-Carbonyl Migration of Indoles by Tuning Pd Catalytic Modes: Pd(I)-Pd(II) catalysis vs. Pd(II) catalysis
Yaohang Cheng, Shijie Yu, Yuhang He, Guanghui An,*（安光辉，黑龙江大学）Guangming Li,*（李光明，黑龙江大学）and Zhenyu Yang*（杨震宇，台州学院）
Chem. Sci., 2021.
http://doi.org/10.1039/D0SC05409G
部分作者简介
通讯作者简介
黑龙江大学
Chinese Chemical Letters 青年编委。Chemical Communications 优秀审稿人（2016）。Chinese Chemical Letters 优秀审稿人（2020）。分别于 2005 年、2010 年在南京大学获得学士和博士学位（导师：潘毅教授）。2007 年至 2008 年在德国哥廷根大学从事访问研究（导师：Lutz F. Tietze 教授）。2011-2014 年在美国德州理工大学从事博士后研究（导师：李桂根教授）。2014 年进入黑龙江大学化学化工与材料学院工作，历任副教授（2014），教授（2020）。
主要研究领域为可见光催化、过渡金属催化、药物绿色合成和疾病靶向治疗等。研究成果在 ACS Nano、Chem. Sci.、Biomaterials、Org. Lett.、J. Org. Chem. 和 Org. Chem. Front. 等国际期刊上以通讯作者发表。
黑龙江大学
黑龙江大学博士生导师。长期从事羧酸、类 Salen 和二酮稀土配合物、配位聚合物的结构、发光、磁性和催化等相关领域研究。主持完成国家自然科学基金项目 5 项，省部厅级项目 10 余项。研究成果在 J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、Anal. Chem.、ACS Appl. Mater. Interfaces、J. Catalysis、J. Mater. Chem. C、Org. Lett.、Inorg. Chem. 等国际期刊上发表 SCI 论文 150 余篇，被他人正面引用 3000 余次。出版英文专著一部，获授权国家发明专利 5 项。2006、2011 和 2017 年三次获黑龙江省科学技术奖(自然科学类)。黑龙江省龙江学者特聘教授，黑龙江杰出青年基金获得者，黑龙江省人事与社会保障厅有机化学领军人才梯队“535”第二层次带头人。
台州学院
台州学院医化学院副教授，2005 毕业于南京大学化学化工学院获学士学位，2010 年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所获博士学位，2010-2013 年在上海有机化学研究所担任助理研究员、副研究员。2013-2016 在加州大学比克利分校从事博士后研究。2019 年加入台州学院。学习工作期间在 J. Am. Chem. Soc.、Angewandte Chem.、Org. Lett. 等杂志上发表署名文章十余篇。
第一作者简介
黑龙江大学
硕士研究生，就读于黑龙江大学有机化学专业，导师安光辉教授。研究方向为芳环的区域选择性 C−H 活化。以第一作者在 Asian J. Org. Chem.（本科阶段），Chin. Chem. Lett. 和 Chem. Sci. 上发表论文三篇。
