摘要：双环[1.1.0]丁烷(BCBs)在多取代四元环系统的“菌株释放”合成中是有价值的底物，其应用包括生物结合剂。由于目前制备这种双环支架的方法的局限性，在BCB桥上引入取代基具有挑战性，通常需要具有有限官能团容差和/或取代基范围的线性合成。本文报告了通过直接金属化容易获得的BCB酰胺合成三取代和四取代BCB；这种简单的“后期”方法可以生成各种各样的桥接替代BCB，这些BCB可以轻松地转换为其他有用的小型环形构造块。使用单氘化BCB可以前所未有地深入了解二卤卡宾插入BCB以提供双环[1.1.1]戊烷(BCPs)的机理。
双环[1.1.0]丁烷(BCBs，1，图1a)是合成小有机环系统的“菌株释放”化学中的重要工具。桥头位置单取代或二取代的BCB由于其易接近性以及与亲核试剂、自由基和亲电试剂的一系列开环反应生成环丁烷和环丁烯而被广泛利用。其在合成中的用途通过最近的哌拉贝宁B的全合成而突出，其中环丁烷核是通过有机铜酸酯加成到二取代BCB的C1–C3键来构建的。由于半胱氨酸残基在温和条件下(如BCB-伊布替尼)的烷基化具有高化学选择性，因此也开发了作为蛋白质生物结合工具的应用。1,3-二取代BCB进一步用作双环[1.1.1]戊烷(BCP)的前体，双环[1.1.1]戊烷(BCPs)是药物设计中有价值的基序，通过二卤卡宾插入C1–C3键(例如BCP darapladib)。
与桥头取代相比，桥取代BCB的合成具有挑战性；主要的化学路线包括3-exo-tet环化(路径a，图1b)和铑催化的α-重氮羰基分子内环丙烷化(路径b)。两者都需要多步序列，其中桥取代基在路线的早期引入，限制了产品的多样性。还描述了一种生物催化方法(路径c)，该方法可以在三取代BCB中引入两个相同的酯桥取代基。然而，据目前所知，在骨架上所有碳原子上被取代的BCB的选择性合成是未知的。
基于作者最近在BCB酰胺桥头功能化方面的工作，假设直接桥金属化方法可以解决这一挑战，直接从预制BCB支架获得桥替代产品(图1c)。本文报告了这一后期策略的发展，以立体选择性功能化一个或两个BCB桥，以良好至优异的产率提供广泛的碳和杂原子多取代BCB。这些产物的用途通过对各种其他小环系统的转化来说明，而单氘代BCB的合成为二卤卡宾插入形成BCP的机理提供了前所未有的洞察。
对定向桥金属化可行性的调查始于BCB 1a(表1)。各种有机锂碱(1.1当量)能够有效地使桥位脱质子，D2O猝灭使外显非对映体2a具有优异的非对映选择性(>20:1 dr，条目1-4)。反应转化率−78°C随基底强度增加而增加，s-BuLi/TMEDA和t-BuLi在反应1小时后转化率最高(条目3和条目4)。通过在适当温度下进行反应，可提高转化率−40°C(入口5)和更高浓度(0.4 M，入口6)下，后者可实现完全金属化。在这些条件下，与氯三甲基硅烷的反应猝灭以68%的产率得到exo-TMS非对映体2b(条目7)；以Et2O为共溶剂进行该反应可提高效率(82%，条目8)。
确定了桥金属化的最佳条件(表1，条目6和条目8)，作者评估了可引入的亲电试剂的范围(方案1)。与碘甲烷的烷基化反应以优异的产率进行(2c，80%/89%(克级)，与烯丙基溴和苄基溴的反应(2d，51%和2e，60%)也是如此，而在催化量为碘化铜(I)的情况下，1-碘丙烷或1-溴丙烷的捕集效果最佳(2f、59%和62%，CuI含量为15 mol%)。用MOMCl淬火，乙醚的产率高达2g(81%)，环氧化合物也证明是合适的亲电试剂(2h，64%)。与羰基亲电试剂如苯甲醛(2i)和丙酮(2j)反应得到相应的醇，产率高(75%和82%)，2i(2:1 dr)具有中等的非对映选择性；单晶X射线衍射研究证实了2i的主要非对映异构体的结构。酮、酰胺和酯基可以很容易地使用相应的羰基氯亲电试剂引入，同样以单一非对映体的形式提供BCBs 2k–2m良好至优异的产率(61–82%)。
除碳基亲电试剂外，还可以安装多种杂原子：氯三甲基硅烷(2b)、二甲基二硫化物(2n)、氯二苯基膦(2o)、三甲基硼酸酯(2p)、氯化三丁基锡(2q)和氯三甲基锗烷(2r)，所有这些杂原子都提供了相应三取代BCB(77–99%)的优异产率。这些杂原子取代基的安装大大扩展了BCB产品的范围，而不是使用以前的方法。
在广泛的电泳范围内，作者接下来研究了桥头位置变化的影响；这些底物(1b–1e，方案1)很容易通过单取代BCB酰胺的定向金属化/亲电捕获制备。这四种药物都进行了平滑的金属化/硅烷化，得到了三取代BCBs 2s–2v；对其他亲电试剂(碘甲烷，2w和2x；D2O，2y)的简要考察也提供了相应的BCB，具有良好至优异的产率(57–98%)和非对映选择性(>20:1 dr)。在2w的情况下，可以使用THF中的TBAF以定量产率去除桥头三甲基硅基取代基，从而提供适合进一步衍生化的桥头单取代BCB。观察不同桥头组BCB金属化率的变化；例如，三甲基硅基取代的BCB 1d需要4.0当量的碱和5小时的反应时间才能达到可接受的金属化水平(>90%)，而苯基取代的BCB 1e的40%的双锂化反应在2小时后发生，碱(2.1当量)超化学计量(得到2z)。令人高兴的是，作者发现导向基团本身可以是多种多样的，叔丁基砜1f可以使三取代BCB 2aa发生高产甲基化。
对BCB 1e的双锂化的观察表明，迭代桥功能化应该能够使BCB在每个碳原子上具有取代基。因此，在三取代BCB 2c和2g上进行第二次金属化。在优化条件下经过3小时金属化时间后，将锂化BCB淬火，分别以73%和35%的产率生成对称的四取代BCB 3a–b。通过2c与MOMCl(3c，68%)和乙酰氯或等效的Weinreb酰胺(3d，64–68%)的反应也可获得非对称BCB，这表明其有可能获得复杂的多功能化支架。还研究了去对称策略；虽然s-BuLi/(+)-sparteine介导的金属化提供了最小的不对称诱导(6%ee)，但使用C2对称的对映体富集酰胺1g以81%的产率和2.7:1的dr得到硅烷化BCB 2ab。总之，这种迭代的金属化/功能化策略提供了选择性取代BCB酰胺上所有碳原子的方法，能够合成通过现有路线无法获得的化合物。
为了证明多取代BCB产物的效用，作者研究了它们在三个附加环系统合成中的应用：环丁烷、环丁烯和环丙烷(方案2)。由于BCB是生物结合反应的有用工具，首先测试了BCB 2c与作为代表性硫醇的苄基硫醇反应的能力。这使四取代环丁烷4的产率达到97%，dr适中(2:1)，突出了多功能化BCB在化学生物学环境中的潜在用途。有趣的是，根据桥头取代基的性质，BCB在酸性条件下的开环反应产生环丁烯或环丙烷产物。桥头带有一个苯基的BCB 2x，在氯仿中用催化量的HCl处理后，经过近定量的异构化反应生成环丁烯5，具有优异的区域选择性(98%，20:1 rr)。相反，甲基桥头BCB 2c的反应只导致α-氯环丙烷的单一非对映体，暂定为6。在该反应中未观察到环丁烯或其他产物非对映体，这将支持通过非经典碳阳离子(7)产生6的立体特异性开环途径，而不是向局部二级阳离子立体选择性添加氯化物。
由于卤化物在进一步转化中的潜在用途，桥卤化的安装将具有吸引力。然而，用卤素亲电试剂(如二罗马锡或碘)淬灭(Li)-2c分别得到卤素取代的环丁烯8和9，而不是卤代BCB。由于熔融环丙烷环的反周面C–C键与C–Xσ*轨道对齐，初始形成的BCB卤化物中间体10中的卤素原子可能作为离去基团高度活化，类似于环丙基甲基卤化物中的β效应。事实上，Wiberg表明，与环丙烷相比，当离开基团与BCB相邻(外环)时，硝基苯甲酸盐溶剂解反应速度快1000倍，突出了两个富含p的C–C键赋予离开基团的高反应性。C–X键的电离将导致(瞬时)碳阳离子11，该碳阳离子11可经历不旋转的2π-电环开环，形成稳定的三级/烯丙基碳阳离子12，然后被卤化物离子猝灭。进行了交叉试验，其中碘淬火的直接产物(即10，X=i)在室温下处理−78℃(含溴化锂)；获得了9:8的3:1比率。相反，用溴化锂处理分离产物9不会导致溴的掺入。这些结果为解离/重组机制提供了支持。由于在MeOH中长期暴露于溴化锂时未观察到BCB 1a的开环现象，因此可能排除了一种替代途径，即将卤化物离子添加到BCB桥头，然后从随后的烯酸盐中以E1cb样消除桥卤化物。
1,3-二取代BCB在药物化学中最吸引人的应用是通过二卤卡宾插入将其转化为双环[1.1.1]戊烷(BCP)。尽管这种化学方法很有用，但对这种反应的机理知之甚少，例如与二卤卡宾反应的表面选择性。单氘化BCB 2y为解决这个问题提供了一个有用的工具，因为二氟卡宾的“顶”面添加将产生合成氘化CF2-BCP 13，而“底”面添加将产生反氘化BCP 14(方案3a)。在这种情况下，将2y置于作者先前报告的二氟卡宾插入条件下，以2:1:1的比例(82%的组合产率，方案3a)独家提供抗产物14以及1,4-二烯15和16。这表明单线态二氟卡宾接近BCB 2y的底面(方案3b，路径A)，触发开环生成两性离子中间体17。这可以片段化为二烯15和16(路径B)，或经历环翻转到18，从而使二氟甲基阴离子环化为14(路径C)。16中氘原子的立体化学似乎支持17的排他碎裂，因为18的碎裂(路径D)应产生立体异构体19，以及15和16的不等比例，这是未观察到的。也可能存在另一种协同途径，其中2y直接片段化为二烯15和16(途径E)。这些观察结果为之前在类似系统中二氯卡宾插入的计算工作提供了第一个实验支持，该计算工作考虑了逐步和协同路线，尽管这些作者注意到了二氯和二氟卡宾的不同行为。
总之，作者开发了一种通用的迭代桥金属化策略，使用简单试剂，在每个碳原子上获得取代的双环[1.1.0]丁烷。这种方法允许合成具有各种取代基的立体定义的BCB，这些取代基不容易通过以前的路线获得。这些产物进一步多样化为其他多取代小环系统，突出了BCB在菌株释放反应中的效用，以及其不同的碳阳离子化学。该方法还允许合成同位素标记的BCB 2y，从而从机理上阐明BCB的形式(3+1)插入和重排途径，以提供BCP和1,4-二烯。
Synthesis and Applications of Polysubstituted Bicyclo[1.1.0]butanes
Ryan E. McNamee, Amber L. Thompson, and Edward A. Anderson (牛津大学化学研究所)
DOI: 10.1021/jacs.1c11244
