烯烃的反热力学位置异构化

烯烃的选择性掺入和操作方法一直是广泛研究的主题。在这种情况下，位置烯烃异构化是一种有吸引力的策略，因为它通过沿着碳链的双键转移直接将异构烯烃相互转化。Cramer、Heck、Wilkinson、Noyori和其他人对过渡金属催化烯烃异构化的领先研究刺激了这一领域的重大研究，导致了详细的机理理解和有用合成方法的发展。Schoenebeck、Shenvi、Holland、Grotjahn和Mazet的最新进展继续扩大了这些方案的范围。尽管烯烃热异构化作用强大，但它仅限于接近烯烃异构体的平衡物种，其相对浓度由热力学稳定性决定。因此，热催化方法只能将不太稳定的烯烃异构化为更稳定的位置(Figure 1a)。为了克服这一限制，已经报道了许多两步方法，其中内部烯烃首先通过链行走氢功能化以化学计量转化为末端烷基有机金属中间体，随后消除得到末端烯烃产物。在这些方案中，化学计量试剂的有利消耗提供了必要的驱动力，以补偿其他方面的异构化。

或者，光化学方法非常适合在热力学下驱动反应。除了提供外源驱动力的光子吸收外，关键的键形成和键断裂步骤可以跨越多个势能面，提供绕过控制热过程的微观可逆性约束的路径。这些想法已有效地应用于烯烃几何异构化，其中三重态能量转移可导致高能Z-异构体的选择性富集。尽管Arnold、Pete、Jørgenson、Gilmour等报道了重要的例子，但光驱动的位置烯烃异构化研究较少。在这些进展的基础上，作者在此描述了一种光驱动方法，通过选择性生成和原位消耗关键的烯丙基铬亲核试剂，实现了多种烯烃类的直接反热力学异构化(Figure 1b)。该方法的设计、优化和演示如下所示。

作者的方法在Kanai和Glorius最近关于醛与烯烃光催化烯丙基化的研究中找到了基础。在他们的工作中，一个富含电子的烯烃底物首先被一个激发态光催化剂氧化，形成一个瞬时的烯烃自由基阳离子。烯丙基C−H键该自由基阳离子中的明显酸化，并可被弱Brønsted碱有利地脱质子以生成烯丙基自由基。该稳定的自由基中间体随后被Cr(II)助催化剂捕获，以提供烯丙基Cr(III)络合物。在醛亲电试剂存在下，亲核加成通过环状过渡态发生，导致具有高水平非对映选择性和区域选择性的支化高烯丙醇产品(Figure 2a)。作者质疑用适当的质子供体截取同一个烯丙基铬中间体是否会在烯丙基铬中间体的更多取代的内部碳上产生类似的区域选择性原脱金属反应，从而选择性地传递较少取代的烯烃异构体。这一假设在Castro和Kato的独立工作中得到了支持，在脂肪醇存在的情况下，用过量的Cr(II)盐处理烯丙基氯亲电试剂。在这些条件下，生成的烯丙基铬中间体与醇质子供体通过S_E2′过程进行原位质子脱金属，生成具有优异区域选择性的末端烯烃产物(Figure 2b)。

作者推断，结合这些先例将提供一种催化机制，通过光氧化催化剂、Brønsted碱、铬(II)络合物和醇质子供体共同介导逆热力学位置烯烃异构化。在这个方案中，激发态电子转移，如上文所述，烯丙基C−H脱质子和Cr(II)捕获自由基将从烯烃起始材料形成新生的烯丙基Cr(III)中间体。随后，在质子供体存在下，通过S_E2′过程对烯丙基Cr(III)进行的质子脱金属反应将通过环状过渡状态区域选择性地发生，以提供符合Kato研究结果的所需且较不稳定的烯烃产品。然后，生成的Cr(III)络合物可以接受来自光催化剂还原态的电子，而醇盐可以被Brønsted碱的共轭酸质子化以关闭催化循环(Figure 2c)。重要的是，作者预计，更多取代和更少取代的烯烃异构体之间的氧化电位的显著差异将提供一种方法来保持对反热力学烯烃产物的选择性。具体而言，适当选择的激发态氧化剂应能够选择性地氧化更多取代的和更热力学稳定的烯烃异构体，而不具备热力学能力与较少取代的异构烯烃产物进行电子转移(Figure 1b)。这样，取代较少(热力学稳定性较差)的烯烃异构体对进一步的反应应该是惰性的，因此能够随着反应的进行在溶液中积累。

作者以硅基烯醇醚1为模型底物，利用醛烯丙基化研究的条件开始研究。作者很高兴地发现4 mol%的[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(5,5′-d(CF₃)bpy)]PF₆，在MeCN和二氧六环(4:1 v/v)的溶剂混合物中，在蓝光照射下，10 mol%CrCl₂、25 mol%2,6-丁二酮和5当量MeOH成功地以82%的产率提供了异构化烯丙基醚1a (Table 1, entry 1)。对质子供体的调查显示，初级脂肪醇特别有效，甲醇证明是最佳的(entries 1, 2)。水(entry 3)、空间要求较高的仲醇(entry 4)和酸性氟化醇(entry 5)的效率较低。使用羧酸作为质子供体是无效的，并导致不耐酸1的分解(entry 6)。使用三氟乙酸盐(entry 7)、苯甲酸盐(entry 8)或无机碱(entries 9,10)的反应有效，但产率降低。其他杂环碱也进行了检查(entries11,12)，证明柯利定与2,6lutidine具有类似的效力。对溶剂的进一步调查显示，当采用4:1 v/v MeCN和三氟甲苯(PhCF₃)的组合时，产率略有提高(entry 1)。最后，虽然CrCl₂在该溶剂混合物中的溶解性较差，但作者观察到使用吡啶碱时溶液的均一性，这表明可能存在连接过程。基于这些观察结果，作者评估了铬的常见吡啶配体，并观察到与15 mol%的4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(dtbbpy)的反应几乎以定量产率提供1a (entry 14)。在这些反应中，作者假设过量的dtbbpy配体也可能在烯丙基阳离子的脱质子化中起到Brønsted碱的作用。对照实验表明，在没有光催化剂或蓝光照射的情况下，没有转化(entries 15, 16)。类似地，在没有dtbbpy碱基/配体的情况下，仅观察到1a的低产率(条目17)。CrCl₂的缺失导致1的完全分解(entry 18)。在没有甲醇的情况下，仅观察到微量产物，发现1a发生部分分解(entry 19)。台架稳定的CrCl₃也是一种有效的助催化剂，尽管在1的异构化反应中效率不如CrCl₂ (entry 20)。在这些反应中，作者预计活性Cr(II)物种是通过光催化剂还原状态下CrCl₃的原位还原生成的(Figure 2c)。异丁醛可能是源自1的自由基阳离子脱溶的结果，是观察到的低产率入口的主要副产物。支持信息中提供了有关优化过程的其他详细信息。

有了这些优化条件，作者着手研究这种异构化过程对各种烯醇醚底物的普遍性(Table 2)。在制备规模上，从醛(1)或酮(2)衍生的硅基烯醇醚−7) 易于异构化，包括苯基取代的3，富含电子的芳基(4−6) ，以及吲哚衍生物7。除烯醇烷外，还含有苄基(8)和芳基烯醇醚(9)。另一方面，电致伸缩性烯醇醚被证明效率较低，可能是因为它们的氧化需要更多的正电位。然后作者研究了烯酰胺基片的异构化。不幸的是，烯醇醚的最佳条件效率较低，导致底物的部分分解和所需烯丙基胺产物的低产率。进一步的研究表明，在二氯甲烷溶液中使用氧化性较小的光催化剂和CrCl₃可以改善反应结果(condition B)。在这些改性条件下，许多烯酰胺可以有效地异构化，包括恶唑烷酮10、仲酰胺11和内酰胺12。令人满意的是，作者发现更复杂的底物，如雌酮衍生物13和替米沙坦衍生物14也可以以良好的产率异构化。

接下来作者研究了非杂原子取代烯烃的异构化，如苯乙烯、四取代烯烃和1,3-二烯接下来作者研究了非杂原子取代烯烃的异构化，如苯乙烯、四取代烯烃和1,3-二烯(Table 3)。由于这些烯烃类的氧化还原性质不同，作者进行了进一步的光催化剂优化研究，并确定了光催化剂[di-tBu Mes Acr]BF4(A)作为苯乙烯和四取代烯烃基质最有效的光催化剂，而氧化性较低的光催化剂4CzIPN(B)经证明，1,3-二烯基片是最佳的(Table 3)。在上面的例子中，发现CH₂Cl₂和CrCl₃的使用对这些基底类别最有效。在确定了这些修改的条件后，作者研究了许多苯乙烯的异构化(15−21)和乙烯基杂芳烃(22−24, 30−32)在克级规模上。富含电子的苯乙烯类化合物，如16和17，具有良好的耐受性，提供了高收率的去共轭烯丙基芳烃产品。值得注意的是，对于含有吸电子酯取代基的苯乙烯18，作者观察到竞争性的反马尔可夫尼科夫氢甲氧基化，可能是通过向亲电烯烃自由基阳离子中添加甲醇，如Nicewicz及其同事所述。富含电子的苯乙烯类化合物，如16和17，具有良好的耐受性，提供了高收率的去共轭烯丙基芳烃产品。值得注意的是，对于含有吸电子酯取代基的苯乙烯18，作者观察到竞争性的反马尔可夫尼科夫氢甲氧基化，可能是通过向亲电烯烃自由基阳离子中添加甲醇，如Nicewicz及其同事所述。富含电子的苯乙烯类化合物，如16和17，具有良好的耐受性，提供了高收率的去共轭烯丙基芳烃产品。值得注意的是，对于含有吸电子酯取代基的苯乙烯18，作者观察到竞争性的反马尔可夫尼科夫氢甲氧基化，可能是通过向亲电烯烃自由基阳离子中添加甲醇，如Nicewicz及其同事所述。

为了评估提出的机制，作者进行了一系列同位素标记和动力学同位素效应(KIE)实验(Figure 3a)。作者首先在其他标准光催化条件下将CD₃OD(5当量)用于苯乙烯15的异构化，并在新形成的苄基C(sp³)处观察到84%的氘化−H产品15a的位置。值得注意的是，在15a中的任何其他位置或在回收的起始材料15中未观察到可检测到的氘化。这些观察结果表明，烯丙基自由基阳离子的脱质子是不可逆的，并且原脱金属步骤具有高度的区域选择性。接下来，作者研究了(E)-(3-溴-2-甲基丙-1-烯-1-基)苯33在类似于催化方案中使用的条件下使用过量CrCl2进行的化学计量还原，但没有光催化剂或可见光照射。用CD3OD，作者观察到97%的氘化只发生在新形成的苄基C(sp3)上−H产品15a的位置。作者将氘化效率的这种适度差异归因于在光催化条件下通过烯丙基C-H键在烯烃自由基阳离子中脱质子原位生成CD3OH。接下来，作者使用1:1 CH3OH和CD3OD的混合物对催化反应和化学计量反应进行了竞争动力学同位素实验。在光催化和化学计量条件下，竞争KIE值之间的对应关系与两个反应中共同烯丙基Cr（III）中间体的选择性决定原生去金属化一致。值得注意的是，当在光催化条件下使用CH3OH或CD3OD进行平行反应时，观察到的速率比率（kH/kD）为∼1.2，表明在催化循环的限速步骤之后发生原生脱金属。最后，对选定底物的异构化热化学的计算评估（CBS-QB3）表明，该光驱动方案能够选择性地提供热力学稳定性较差的烯烃产品(Figure3b)。