摘要：本文报道了一种前所未有的Sc/Ir双催化的游离二烯酸酯不对称γ-烯丙基烷基化反应，它提供了一种高效合成多功能γ-烯丙基巴豆醛的方法，具有优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性。通过三氟甲磺酸钪介导的乙烯基环氧乙烷的Meinwald重排，原位生成不含必需辅助基团的二烯酸酯。借助计算密度泛函理论计算，提出了一个Sc/Ir双金属催化循环来阐明反应机理。
过渡金属（TM）催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）已成为构建碳-碳和碳-杂原子键的有力工具。其中，Ir催化的不对称烯丙基烷基化因其独特的支化区域选择性和优异的对映选择性控制而脱颖而出（图1）。由Takeuchi和Kashio，Janssen和Helmchen的开创性工作，稳定的烯醇化物已被广泛用作特殊的亲核试剂。此外，还开发出了几种烯醇化物替代物，例如甲硅烷基烯醇醚，原乙酸三甲基酯，烯胺和烯醇化铵，作为α-C–H酸度较弱的未稳定烯醇化物的替代选择（图1）。
尽管先前进行了广泛研究，但Ir催化的不对称烯丙基烷基化中的二烯酸酯亲核试剂的实例仍然很少，这是由于二烯酸酯的α-位和γ-位之间的稳定性减弱。为了解决这些问题，分别由Hartwig和Jørgensen将衍生自二恶英酮和原位形成的环状二烯胺的甲硅烷基二烯酸酯设计为二烯酸酯替代物。尽管如此，这两种二烯酸酯替代品都需要进行预功能化并束缚刚性环骨架。因而，在Ir催化的不对称烯丙基烷基化中，开发结构简单的游离二烯酸酯仍然是一挑战。
令人备受鼓舞的是，所需的二烯酸酯可以通过路易斯酸 (LA) 介导的Meinwald重排由乙烯基环氧乙烷产生，并且Lautens以及Feng的课题组报道了几种相关的转化（图2a）。因此，作者着手在通过LA/Ir双重催化实现的不对称烯丙基烷基化中引入乙烯基环氧乙烷作为二烯酸酯前体。Meinwald重排/烯丙基化级联反应可以得到一系列实用的手性γ-烯丙基巴豆醛（图2b）。然而，在常见的TM催化（Pd，Rh， Ir等）反应中，乙烯基环氧乙烷通常会经历氧化加成，产生π-烯丙基-TM物种。显然，在这种情况下乙烯基环氧乙烷的潜在Ir活化氧化加成将严重干扰二烯酸酯的产生。作者希望使用适当的路易斯酸来避免这种副作用，达到良好的化学选择性。此外，二烯酸酯的α-位和γ-位之间的区域选择性也是一个巨大的障碍。最后，控制产物的E/Z比，支化与线性比和对映选择性也是很大的难题。
作者首先采用外消旋苯基乙烯基甲醇1a和苯基乙烯基环氧乙烷2a作为模板底物， 50 ℃下，在THF (c 0.1M)中加入 [Ir(cod)Cl]2 (4 mol%)、Carreira的P/烯烃配体 (Sa)-L1(16 mol%)、和Sc(OTf)3(50 mol%)（表1）。令人满意的是，预期的 Meinwald重排/烯丙基化级联反应进展顺利，以51 %的产率和96 %的ee值生成目标产物3a。结果表明，铱催化剂能有效地活化烯丙醇1a，但对乙烯基环氧乙烷2a的Meinwald重排反应影响有限。为了减少副产物水对Meinwald重排的不利影响，使用了几种烯丙基碳酸酯代替烯丙醇，并筛选了不同尺寸的分子筛。通过使用4Å分子筛作为添加剂，发现目标产物的产率稍有提高为57 %，ee值为96 %。考虑到该反应的反应活性极高（在30秒内完成），于是在15秒内逐滴添加底物2a，获得了良好的结果（65 %的产率和96 %的ee值）。此外，将Sc(OTf)3的负载量增加到100 mol%可以进一步提高产率(76%)，而不会降低优良的对映体过量值（ee值为97% ）。受这些结果的鼓舞，作者随后进行了金属路易斯酸的筛选，综合考量发现Sc(OTf)3是最佳选择。作者也尝试了一些Brønsted酸（三氟乙酸、4-氯苯甲酸），结果未能生成目标产物3a。作者对不同溶剂的进一步筛选发现，四氢呋喃 (THF) 最适，产率高 (76%)，ee值高 (ee 值为97%)。将反应温度降低到25 ℃或0 °C产率略微降低，但不影响对映选择性。最终，确定的最佳反应条件为在50 ℃时，[Ir(cod)Cl]2 (4 mol%)，(Sa)-L (16mol%) 和Sc(OTf)3(100 mol%) 和4Å分子筛存在下，使用THF (c 0.1 M)做溶剂，加入1.0当量的1a、2.5当量的2a。值得注意的是，在所有的实验中都只生成了具有E构型的分支产物。
确定最佳条件后，作者对底物进行了拓展。值得注意的是，在某些情况下，将温度降低到0 °C可以获得更高的产率而不会损害立体选择性。如表2中所示，在苯环的邻位 (o-Br, o-Me,o-OMe)，间位 (m-Cl,m-Me, m-OMe）对位 (p-CF3, p-CO2Me, p-F, p-Cl, p-Br,p-Me, p-OCF3，p-Ph) 上具有给电子或吸电子基团的一系列烯丙醇1对该反应是相容的，并且以良好至极好的产率(70-90 %)获得相应的产物3b-3o，并且具有优异的对映选择性(ee值为93->99 %)。此外，具有二取代芳基的烯丙醇也具有反应性，以良好的收率 (67 %和79 %)得到3p和3q，ee值均为98 %。如3r和3s所示，该反应对稠环也可兼容（α-或β-萘基）（69%收率，99 % ee值；77 %收率，95% ee值）。此外，该反应对杂芳基（2-噻吩基，3-噻吩基，3-糠基，2-(5-甲氧基)吡啶，苯并呋喃基）也具有良好的耐受性。随后对乙烯基环氧乙烷进行了拓展。采用带有取代苯环的乙烯基环氧乙烷为底物，产物 (3y-3aa) 对映选择性优异 (96-98 %的ee值) 但产率不稳定(47-81%)，这暴露了电子特性的显著影响。没有任何庞大取代基的2-乙烯基环氧乙烷2e在该反应中也显示出优异的γ-位区域选择性（未检测到α加成产物），得到产物3ab，产率适中(79%)，对映选择性优异 (99 %的ee值)。
这是Meinwald重排引发的级联反应中应用的2-乙烯基环氧乙烷的第一个例子，它为合成结构简单的手性巴豆醛化合物提供了可靠的方法。在最佳反应条件下，烷基取代的乙烯基环氧乙烷（甲基和正戊基）也有很好的反应效果 (3ac 85 %收率，95 %的ee值; 3ad 87 %收率，>99 %的ee值）。在乙烯基部分上带有吸电子基团 (CO2Et) 的乙烯基环氧乙烷反应得到了三取代的巴豆醛3ae，收率为92%收率，dr 值为7:1，ee值为81 %。受到这些结果的鼓舞，作者采用市售的2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷2e来探索带有更容易转化的官能团的烯丙醇。模板底物苯基烯丙醇1a仍然表现良好（3af，84 %的收率，98 %的ee值）。值得注意的是，在芳基单元 (3ag-3ak) 上具有碘，硝基，氰基，醛和乙炔基的烯丙醇都是被反应所耐受的（产率51-75%，94->99 %的ee值）。
随后，作者进行了放大实验并对得到的产物进行了进一步的转化。放大实验顺利进行，后续的转化实验所得到的产物的ee值基本都得到保留。
为了深入了解Meinwald重排/烯丙基化反应的机理，进行了初步的机理研究。作者在标准条件下（图4a）进行不含1a的反应，2a完全消耗，生成76%的α，β-不饱和醛13。同时，1H NMR分析未检测到反应混合物中的β, γ-不饱和醛和二烯酸酯中间体，这可能是由于其不稳定性和高反应活性。此外，向混合物中添加1a不能重新建立目标烯丙基化反应。在标准条件下，用1a处理预先制备的α, β-不饱和醛13，γ-烯丙基烷基化不能发生（图4b）。作者还试图在基本条件下从13生成二烯酸酯。然而，在与1a或碳酸烯丙酯1C的反应中，未能得到3a（图4c）。这些结果表明，通过Meinwald重排原位生成的二烯酸酯对反应的顺利进行至关重要。
基于上述证据和分析，提出了Sc/Ir双催化不对称γ-烯丙基化的合理反应途径，如图5所示，利用产物3a的产生作为实例。首先，活性铱催化剂由[Ir(cod)Cl]2和配体原位产生。通过铱催化剂与烯丙醇1a配位得到的铱配合物A经历由Sc(OTf)3促进的氧化加成，得到π-烯丙基铱 (III) 中间体B。同时，根据先前的报道密度泛函理论 (DFT) 计算结果，路易斯酸Sc(OTf)3触发乙烯基环氧乙烷2a的开环，以提供钪结合的两性离子物种C，该物种经历1, 2-氢化物位移和互变异构，从而得到E。随后，根据Carreira和Sunoj之前的工作，中间体B的Si面被屏蔽， E倾向于从Re面接近中间体B，以优异的对映选择性得到3a，并释放铱催化剂。
综上所述，这篇文章介绍了一种Sc/Ir双催化不对称γ-烯丙基烷基化反应。在温和的反应条件下，该方法高效地合成了一系列不同的手性γ-烯丙基巴豆醛，其ee值大多很高（高达99%）。这些易于转换的产品在有机合成和药物化学方面具有潜在的实用性。值得注意的是，结构简单的二烯酸酯首次被用作TM催化AAA中的亲核物种，大大拓宽了亲核物种的类型。
