on style="white-space: normal; line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">论文DOI：10.1016/j.chempr.2022.04.006 我们课题组发展了手性双金属协同催化策略，实现苯并呋喃-3（2H）酮不对称立体发散性烯丙基烷基化反应，完成了天然产物洛克米兰醇（rocaglaol）八种异构体的立体发散性全合成，并进行了立体结构-活性关系的初步探究。手性是自然界的本质属性之一，从宏观到微观世界，都存在着手性现象。手性对于药物分子的活性往往具有极大的影响，利用不对称合成方法获得手性分子的所有立体异构体，进而开展完整的手性异构体与生理活性的关系研究具有重要科学意义和现实价值。然而，传统方法往往是采用不同的起始原料和差异化的合成路线，存在开发难度大和有些手性异构体难以制备等问题。立体发散性合成是利用手性催化剂，在统一的原料、合成路线和反应条件下，精准、可控地实现多手性中心分子的多个非对映异构体的集合式不对称合成。近些年来，该策略取得了迅速的发展，为具有重要生理活性天然产物的多个手性异构体的合成以及药效关系研究提供了重要保障。洛克米兰醇（rocaglaol）类天然产物是一类具有环戊烷并二氢苯并呋喃特殊骨架的化合物，具有显著的抗癌活性，与目前使用的抗癌药物长春碱和喜树碱相比，具有更低的心脏毒性和神经毒性。这类分子独特的化学结构，以及出色的生物活性，吸引了众多合成化学家和药物化学家的关注。洛克米兰醇分子具有多个立体异构体，受不对称合成方法和策略的限制，难于获得光学纯的所有立体异构体。此前，对洛克米兰醇类分子的生物活性研究基本上都是采用外消旋混合物的形式，对于其单一手性异构体的生物活性效果如何，依然缺乏详细的研究。利用特色手性双氮氧-钴（或镍）配合物（冯催化剂）与手性亚膦酰胺-铱配合物协同催化，以苯并呋喃-3（2H）酮和烯丙醇碳酸酯为底物，立体选择性地实现烯丙基烷基化反应。通过改变两种手性催化剂的绝对构型，以优异的产率和立体选择性制备出产物所有的四个立体异构体。进而采用统一的原料、合成路线和反应条件，精准、可控和高效地实现洛克米兰醇八种异构体的立体发散性全合成。证实了洛克米兰醇的立体化学异构体对生物活性具有显著影响。我们利用课题组自主开发的特色手性双氮氧-镍催化剂来选择性地控制亲核试剂苯并呋喃-3（2H）酮的立体构型，同时利用手性亚膦酰胺-铱催化剂与肉桂醇碳酸甲酯发生氧化加成，从而获得亲电性烯丙基铱物种，之后二者发生立体选择性的烯丙基烷基化反应。通过改变两种手性催化剂的绝对构型，以优异的产率和选择性制备出产物所有的四个立体异构体。▲图1：双金属协同催化实现立体发散性的烯丙基烷基化反应以及rocaglaol合成路线设计
如图2所示，将烯丙基化产物(R,S)-8经硼氢化-氧化和后续的DMP氧化得到中间体醛，利用二碘化钐介导的频哪醇偶联反应，以46%总收率得到洛克米兰醇的C1-位差向异构体10。之后再对C1-位羟基进行氧化再还原，实现C1-位的羟基构型反转，最终实现天然产物洛克米兰醇1的不对称全合成。采用上述统一的路线和方法，我们首次简洁高效地完成了洛克米兰醇其他六种立体异构体11-16的不对称全合成。初步抗癌活性测试显示（图3），洛克米兰醇的八种立体异构体对Ramos (人B淋巴细胞瘤细胞) ，MV4-11（人急性单核细胞白血病细胞）和MOLM-13 (人急性髓原白血病细胞) 具有抑制作用。但不同立体异构体的抗癌活性有显著的差异：如洛克米兰醇1，抗癌活性显著， IC50 = 7-11 nM；而洛克米兰醇的对映异构体12，抗癌活性明显减低，IC50 ＞ 1000 nM。对比发现，改变不同位置手性中心的立体构型，对其抗肿瘤活性的影响程度也不一样，大致呈现C3 > C3a, C8b > C1的趋势，其他方面的活性差异正在研究中。在该工作中，冯小明院士团队首次将手性双氮氧-钴(或镍)配合物（冯催化剂）与手性亚膦酰胺-铱配合物组合，构成协同催化体系成功实现苯并呋喃-3（2H）酮的立体发散性烯丙基烷基化反应。该体系是对现有的手性双金属催化立体发散性转化的重要发展。首次简洁高效地完成了洛克米兰醇八种立体异构体手性全合成，并初步探究了八种立体异构体结构与抗癌活性的关系，说明立体化学变体对抗癌活性具有显著的影响。关于立体发散性不对称催化及全合成问题的研究，有望在催化、医药、农药、材料、光学等领域带来新的发展。该研究工作得到了国家自然科学基金（22188101，22001177）、深圳湾实验室启动经费（S201100003）和深圳湾实验室重大项目（S211101001-1）的资助，并已申请专利保护（CN202111202605.5）。冯小明院士北京大学-深圳湾实验室团队诚聘博士后、科研助理冯小明院士深圳湾实验室团队成立于2020年，主要研究领域包括：致力于突破现有研究领域所存在的挑战，拓展手性双氮氧配体在有机合成中的应用范围；并且希望与生物以及生命科学相结合，实现对具有重要生物活性分子的合成、筛选以及改性。团队处于成立初期，因工作需要目前联合北京大学共同招收博士后和科研助理，实验室位于北京大学深圳研究生院，团队学术氛围浓厚，科研经费充足，仪器设备齐全，待遇优厚可面议。https://www.szbl.ac.cn/careers/recruitment/296.htmlhttps://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451929422002017
