以叠氮化钠作为叠氮源，从简单易得的醇出发，在温和条件下制得一系列的烷基叠氮化合物是具有吸引力的合成策略，而最近几年出现的稳定、廉价、商品化可得的N-对甲苯磺酰-4-氯苯氨亚基替磺酰氟（简称SulfoxFluor）试剂使得该策略的实现成为可能。这进一步拓展了我国自主开发的SulfoxFluor试剂的在不同有机合成反应中的应用。DOI: 10.1038/s41467-022-30132-x
醇脱氧叠氮化生成的烷基叠氮化合物是有机化学中重要的合成子，经常被用于Staudinger反应和点击化学来制备一系列含氮化合物。利用廉价易得的NaN3作为叠氮源，从结构多样的醇出发，直接脱氧叠氮化是制备烷基叠氮化合物最具应用前景的合成策略之一。该策略可以避免具有遗传毒性的烷基卤化物和磺酸酯的使用。然而，在现有的报道中，常见的Mitsunobu反应条件不适用于NaN3作为叠氮源；而利用NaN3实现的对醇的叠氮化反应又存在条件苛刻，底物普适性窄等问题。因此，开发一种温和、广谱、高效的利用NaN3将醇转化为烷基叠氮化物的方法是非常有意义的。醇脱氧叠氮化生成的烷基叠氮化合物是有机化学中重要的合成子，经常用于Staudinger反应和点击反应去制备一系列含氮化合物。利用廉价易得的NaN3作为叠氮源，从结构多样的醇出发，直接脱氧叠氮化是制备烷基叠氮化合物最具应用前景的合成策略。该策略可以避免具有遗传毒性的烷基卤化物和磺酸酯的使用。问题：醇的脱氧叠氮化反应制备烷基叠氮化合物存在什么问题？在现有的报道中，利用Mitsunobu反应条件制备烷基叠氮化合物时常用的叠氮源存在毒性高，价格昂亏，储存不便等问题，且该反应条件不适用于NaN3作为叠氮源；利用NaN3实现的对醇的叠氮化反应又存在条件苛刻，底物普适性窄等问题。因此，开发一种温和、广谱、高效的利用NaN3将醇转化为烷基叠氮化物的方法是非常有意义的。在2019年，我们报道了SulfoxFluor是一种高活性的脱氧氟化试剂，成功实现了对不同醇的选择性脱氧氟化反应，制备了一系列氟烷基化合物（Chem. Eur. J. 2019, 25, 7259；专利授权号ZL201710007613.1）。在该氟化过程中，原位形成的高活性烷基磺酸酯（来自SulfoxFluor和醇）作为真正的亲电烷基化试剂，与原位产生的氟负离子反应得到所需的氟化产物。我们设想：如果引入一个亲核性高于氟负离子的亲核试剂，那么是否能将氟化反应变成副反应，而衍生出新的亲核试剂参与的反应历程？由于叠氮负离子的较好亲核活性，以及醇脱氧叠氮化生成烷基叠氮化合物的意义，我们研究了SulfoxFluor参与的NaN3作为叠氮源对醇的直接脱氧叠氮化反应，并成功抑制了SulfoxFluor对醇的脱氧氟化反应。问题：SulfoxFluor参与的醇的脱氧叠氮化反应的优势是什么？综合目前已报道的烷基叠氮化合物的合成方法，SulfoxFluor参与的NaN3作为叠氮源对醇的直接脱氧叠氮化反应表现出更温和的反应条件、更广谱的底物范围、更优异的官能团耐受性。此外，结构复杂的醇类化合物利用该策略也可进行叠氮化反应，进一步展示了该方法学在后期多样化修饰以及官能团兼容性方面的潜在价值。更重要的是，我们课题组自主开发的SulfoxFluor（N-对甲苯磺酰基4-氯苯磺酰氟）稳定，在100摄氏度以下可以很好的维持固体状态不变，这基本能适合绝大多数的有机反应条件。该试剂的熔点是110-112摄氏度，该试剂在此温度下会液化，但不会分解变坏。该试剂的制备只需工业上易得的原料，容易放大合成。目前已经完成了合成工艺的优化，实现了车间的十公斤级放大，并且在简化后处理，降低能耗和成本的基础上进一步提高了生产效率（Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 380）。这进一步展示了该合成方法的优越性。要想高效的得到醇的脱氧叠氮化产物，首先要抑制脱氧氟化和消除等副反应的发生。本文的具体做法如下：叠氮化钠，SulfoxFluor和碱（DBU）的量是高效得到脱氧叠氮化产物的关键。对于一级醇来说，脱氧氟化的副反应可以通过增加叠氮化钠的量和减少SulfoxFLuor的量来抑制。但是SulfoxFluor的用量也不能过少，过少会使得原料醇不能完全反应，造成脱氧叠氮化产物的产率降低。对于二级醇来说，一级醇的最优条件仅给出了38%的脱氧叠氮化产率，且有44%的原料醇未反应。碱（DBU）和SulfoxFluor量的增加以及叠氮化钠量的减少是促进原料醇的转化，高效得到脱氧叠氮化产物的关键。在所有反应过程中，均没有消除产物烯烃的生成，这也是SulfoxFluor试剂相比于全氟丁基磺酰氟（在后者参与的反应中，叠氮产率与消除产率接近10:1）参与的醇的脱氧叠氮化反应的一大优势。B. SulfoxFluor与其它磺酰氟和氨亚基替磺酰氟的活性比较。本文的具体做法如下：以活性较低且易于氟谱追踪的三氟乙醇为模板底物，在标准条件下对不同的磺酰氟和氨亚基替磺酰氟参与的三氟乙醇的脱氧叠氮化反应进行比较。我们发展的SulfoxFluor在结构上的优势表现在既能优于中性基团1b在叠氮化反应中的活性，又能优于强吸电子基团取代的1c在酯化反应中的活性。PyFluor（1e）以及试剂 1f形成的酯中间体活性太低，难以进行第二步的叠氮化反应。对于 NtBu取代的氨亚基替磺酰氟1g，该试剂难以进行第一步酯化反应的。PBSF（1h）虽然在对三氟甲醇的脱氧叠氮化反应中给出较优的收率，但是对其他醇的脱氧叠氮化反应时，经常伴随着消除副产物的生成。而在室温下能进行脱氧叠氮反应的试剂1j对于三氟乙醇没有活性，且对于二级醇也表现出较低的活性。
结论：相比于其他磺酰氟和氨亚基替磺酰氟，SulfoxFluor在对醇的脱氧叠氮化反应上表现最佳。C. SulfoxFluor参与的醇的脱氧叠氮化反应的底物普适性探究。 本文的具体做法如下：短链、中长链、长链的一级醇和二级醇，含各类杂环如吲哚、苯并噻唑、吡啶、噻唑、苯丙噻吩、噻吩以及嘧啶等的醇，各类四元环、五元环以及六元环的二级醇，含各类官能团如酰胺、酯基、烯烃、炔烃、羰基、醛基以及砜基等的醇都可以兼容。一些天然产物中间体如前列腺中间体苯甲酰 Corey内酯、抗生素截短侧耳素、利索茶碱，一些药物分子的衍生物如雌酚酮、奥沙普秦、腺苷、吲哚美辛、苄达酸、雌二醇以及生育酚等都可以顺利地进行叠氮化反应。药物分子如四苄基取代的吡喃葡萄糖、雌激素激动药和拮抗药欧司哌米、治疗精神病类药物奋乃静、第二代三唑类抗真菌药物泊沙康唑等均可进行直接叠氮化反应且没有消除副产物的生成，这进一步表明我们开发出的脱氧叠氮化反应在抑制消除反应上具有很大的优势。为了进一步展示我们开发的醇的直接脱氧叠氮化反应的实用性， 我们也对反应进行了放大并对叠氮产物进行了后续衍生化反应研究。
结论：SulfoxFluor作用下醇的直接脱氧叠氮化反应具有很好的官能团兼容性，以及其在天然产物和生物活性分子的后期多样化修饰的潜力。本文的具体做法如下：对比标准实验条件给出84%的脱氧叠氮化产物，不加碱DBU的条件下，原料醇大量回收，没有产物生成，说明碱对于醇的活化过程至关重要。将SulfoxFluor与叠氮化钠先混合室温搅拌6小时后在加入醇和碱，发现也没有产物的生成，且SulfoxFluor也被消耗完。该机理实验表明第一步酯化反应中，活化的醇与SulfoxFluor反应的同时也存在叠氮化钠与SulfoxFluor反应的竞争。在第二步的叠氮化反应中，除叠氮化钠与酯中间体的反应外，还存在氟负离子，DBU与酯中间体的竞争反应。因此，如何去控制和平衡这些反应的过程是该工作的重中之重。结合课题组前期的实验结果和现在的机理实验，我们认为：反应首先是碱DBU拔羟基氢形成烷基氧负离子，该物种迅速与SulfoxFluor反应形成S上六配位的中间体。该中间体脱出DBU•HF形成高活性的酯中间体，然后与亲核性较高的叠氮化钠反应得到相应的叠氮化产物。我们利用 N-对甲苯磺酰-4-氯苯氨亚基替磺酰氟（SulfoxFluor）实现了醇的直接脱氧叠氮化反应。该反应使用最廉价易得的NaN3作为该反应的叠氮源。SulfoxFluor能在温和的条件下将一系列醇类化合物转换为叠氮化物，同时可以兼容各种官能团。更重要的是，一系列天然产物和药物分子可以很好地实现后修饰，所得的叠氮衍生物能应用于点击反应从而构建一系列目标分子，为药物筛选中快速构筑多样化有机分子提供了新的方法。https://www.nature.com/articles/s41467-022-30132-x.pdf.DOI: 10.1038/s41467-022-30132-x
