摘要：本文报道了一种制备α-手性羧酸衍生物的方法，包括通过对映选择性CuH催化的丙二烯与市售氟甲酸盐的氢羧化反应制备全碳四元中心的α-手性羧酸衍生物。在这一方案中，丙二烯上的杂环和官能团范围很广，得到了对映体富集的α-四元和三元羧酸衍生物，产率高，具有独特的支链区域选择性。这种方法的合成效用进一步证明了衍生的产品提供生物重要的化合物，包括抗血小板药物吲哚布芬。
全碳四元立体中心是一种能够对分子产生重大化学和生物影响的结构特征，在许多合成和医学应用中都至关重要。因此，构建全碳四元中心，特别是功能化立体中心的催化和对映选择性方法是非常理想的。羧酸是一种化学上具有多功能的官能团，具有α-立体中心，常作为合成中间体。更重要的是，α-手性羧酸衍生物本身构成了医药、农药和天然产物领域的一类重要化合物（图1A）。制备对映体富集的α-手性羧酸的方法一直受到追捧。通过不对称催化作用靶向α-手性羧酸或酯的主要合成策略包括α，β-不饱和羧酸的氢化，卡宾诱导的重氮醋酸酯C-H插入，对映选择性质子化或氢原子转移过程，以及羧酸衍生物的α-官能化。尽管如此，催化获得具有全碳α-四元立体中心的对映体富集的无环羧酸或酯仍然具有挑战性。在这方面，常见的合成方法包括几何纯{attr}3{attr}3180{/attr}1{/attr}的烯丙基烷基化（通常与超化学计量的有机金属试剂）和羧酸衍生物的α-官能化，这通常需要β-导向基团或吸电子基团（图1B）。
另外，前手性不饱和底物的氢化羧化是制备羧酸的一种直接方法。不对称氢羧化通常是通过钯催化的{attr}3114{/attr}和烷氧基羰基化过程，使用CO气体或一氧化碳替代物实现的。尽管在这一领域取得了重大进展，但绝大多数方法只能从乙烯基芳烃合成α-叔酸或酯，并且通过不饱和底物的氢化羧化或氢化酯化来组装α-季羧酸的高度对映选择性技术仍然是未知的。
基于本文在铜氢化物（CuH）催化的不饱和底物不对称氢官能化的研究计划，本文试图发展一种用于构建对映体富集羧酸，特别是α-季酸的氢羧化方法。具体而言，本文设想由不饱和底物的氢化反应原位生成的手性有机铜物种可以与合适的羧化试剂结合以提供对映体富集的羧酸。以前，在CuH催化的烯烃氢官能化反应中，以CO2为亲电试剂时，最初形成的硅烷化羧酸中间体容易还原，生成羟基亚甲基产物。为了绕开这一还原途径，本文以CuH催化的氢化酯化反应为目标，因为产物在反应条件下不具反应性，并且容易水解得到相应的羧酸。直接连接到离去基团的酯被提议作为实现氢羧化过程的亲电试剂（图1B）。为了得到α-季酯和α-季酸，本文试图对作为不饱和底物的烯进行区域选择性的氢羧化反应。在本文中，本文报道了一种高对映选择性的CuH催化的氢羧化反应，以提供α-季铵盐和叔羧酸衍生物。
本文选择1-苯基-1-甲基丙二烯（1a）作为本文的模型底物，因为1-芳基-1-烷基丙二烯的支链选择性氢化羧化将产生有价值的无环季α-乙烯基-α-芳基羧酸，这些羧酸已被用作制备（+）-表劳伦（13）和几种药物成分的中间体，52）本文开始研究碳酸二苯酯（2a）作为羧酸盐引入试剂。在1a与碳酸二苯酯的氢羧化反应中评估了一系列手性双膦配体（表S1），并且在（R，R）-Ph-BPE（L1）中获得了最高水平的对映选择性。在这些条件下，酯产物以42%的产率（90:10 er）形成，仅作为支链异构体（表1，条目1）。除了观察到的中等水平的对映选择性外，2a的使用似乎导致反应速率缓慢。接下来，本文尝试用Boc2O（2b）或氯甲酸甲酯（2c）取代2a来提高亲电试剂的活性，这导致没有形成所需的氢化酯化产物（表1，条目2-3）。对于2c，本文需要醇盐碱从LCuCl中间体（97）中再生LCuH，并且本文将低产率归因于碱与氯甲酸甲酯之间的不相容性。由于LCuF复合物的LCuH再生可以在没有碱性添加剂的情况下进行，本文研究了氟甲酸盐（99100）作为潜在羧化试剂的用途。当使用市售1-金刚烷基氟甲酸盐（2d）时，产品3以83%产率获得（表1，条目4）。通过重新检查不同配体在与2d反应中的适用性（表1，条目5-6和表S2），本文发现当使用（R）-DTBM-SEGPHOS（L2）时（表1，条目5），支链产物作为单一区域异构体以92%产率和99:1 er获得。
在确定了最佳反应条件后，本文首先用1,1-二取代烯考察了底物范围（表2）。本文发现，广泛的1，1-二取代烯与2d结合，以良好的产率和良好的对映选择性转化为所需的产物。此外，在三氟乙酸（TFA）存在下，酯产物很容易水解成羧酸，产率接近定量。为了证明这种原位水解方案的可行性，表2中一半的酯产物被分离为羧酸（3a–c，3i–l），中间酯没有任何纯化。芳烃上带有吸电子基团（3b）和给电子基团（3c）的1-芳基-1-烷基烯是相容的。此外，用对-（3b，3c），间-（3d）和邻位-（3e）取代的芳烃的反应导致了高产率和对映选择性的产物的形成。乙缩醛（3f）、磺酰胺（3l）和硅氧基（3m）等官能团也具有良好的耐受性。含有杂环的烯类化合物，包括吡啶（3g）和吡唑（3h），是进行氢化羧化反应的合适底物。然而，当用吲哚（3i）取代丙二烯时，如果用配体L3代替L2，结果会更好。本文推测这是由于底物的空间要求较高，需要使用体积较小的配体。含有功能化伯烷基（3j，3l–m）的丙二烯以及一个外环丙二烯（3k）也包含在该方案中。此外，当配体L3存在时，1-环己基-1-甲基丙二烯（3n）被有效地转化为羟基羧化产物。
本文也有兴趣将此方法扩展到α-叔酯的合成，因为α-叔酯具有易差向异构的立体晶中心，在许多条件下很难获得高的对映选择性。因此，本文接下来研究了在标准反应条件下，单取代的丙二烯，苯丙二烯（1o）的反应。然而，产物酯的对映选择性较差，69.5:30.5 er（表S4）。在重新评估反应参数后，使用L3作为配体，可以以70%产率和93:7 er分离羧化产物3o（表2）。含1-芳基丙二烯（1p）和环己基丙二烯（1q）的硫醚也以较高的产率和对映选择性转化为相应的α-叔酯。
为了进一步证明本文的方法的合成效用，本文研究了氢羧化产物转化为感兴趣的化合物（方案1）。例如，手性α-叔胺存在于多种天然产物和生物活性化合物中，并且很难通过标准的氢胺化反应获得对映体富集形式。通过采用Curtius重排，本文能够以立体保持方式将α-季羧酸3a转化为α-叔胺6（方案1a）。此外，本文试图将本文的氢羧化产物应用于合成对映体富集的γ-氨基酸衍生物，其在γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂和肽化学中发挥重要作用。通过在3d中衍生所得到的乙烯基，可以使用CuH催化的氢胺化反应来实现α-季铵盐-γ-氨基酯8（方案1b）。本文还利用该方法制备药物吲哚布芬，这是一种血小板聚集抑制剂，以Ibustrin品牌销售。（S） -吲哚布芬，先前通过分离外消旋混合物制备，在抗血小板和抗炎活性方面被发现远比（R）-对映体有效，因此，（S）-吲哚布芬的对映选择性合成路线将是令人感兴趣的。在本文的方法中，CuH催化的丙二烯1r的氢羧化反应得到酯3r，随后进行氢化和水解得到（S）-吲哚布芬（10），总收率为76%，er为92:8，无需任何色谱纯化。
基于之前对CuH催化的涉及二烯的反应的DFT计算，可以为这种转化提出一个合理的机制，如图2所示。丙二烯（1）首先用CuH催化剂进行加氢反应以生成烯丙基铜物种（B和C）的快速平衡混合物。受阻较少的末端烯丙基铜（B）优先与氟甲酸盐2d通过确定六元过渡态（D）的对映体反应，形成中间体E。随后通过β-氟化物消除使四面体中间体坍塌，导致支链羧化产物3和CuF。CuF和硅烷之间的σ-键复分解反应使CuH催化剂再生。值得注意的是，由于偶极极小化或立体电子效应，二维中氟原子的存在可能导致过渡态D中不寻常的能量偏好。尽管本文可以通过类比相关反应提出一个合理的基本步骤序列，但在这一点上，本文不能确切地指出决定过渡态D的对映体的立体化学细节，也不能解释取代基对对对映体选择性的微妙影响。
综上所述，本文开发了一种对映选择性很高的CuH催化的氢羧化反应来合成α-手性羧酸和酯，特别是α-季铵盐。以市售氟甲酸盐为羧化试剂，以独特的支链选择性与烯类化合物反应。反应条件温和，能耐受多种重要官能团和杂环化合物。羧化产物的进一步衍生化提供了其他医药和合成上有用的支架。本文预期这种使用氟甲酸盐的羧化策略可以推广到发现其他类型的重要不对称羧化过程。
CuH-Catalyzed Regio- and Enantioselective Hydrocarboxylation of Allenes:Toward Carboxylic Acids with Acyclic Quaternary Centers
Sheng Feng and Stephen L. Buchwald*
DOI: 10.1021/jacs.1c01880
