不对称金属-卡宾插入{attr}3126{/attr}键是构筑有机合成中立体生成碳中心的最有效的策略之一。与Davies小组提出的不对称C(Sp3)-H插入反应相比，分子间对映体选择性的卡宾插入芳烃C(Sp2)-H键到目前为止仍然难以实现。2015年，周其林院士利用非手性铑配合物和手性螺环磷酸(方案1a)实现了第一次高对映选择性的卡宾插入苯胺的C(Sp2)-H键(方案1a)，为简单合成具有二芳基三手性中心的α二芳基乙酸酯提供了一种新的方法。最近，Xu和他的同事第一次报道了在铑-手性二烯催化剂的作用下，乙烯基卡宾插入苯胺的C-H键(方案1a)。此外，通过使用间羟基苯胺作为双亲核试剂，他们扩展了这一方法，通过顺序的C−H官能化/氧-迈克尔加成反应制备了对映体富集的2，3-二取代二氢呋喃。同时，通过直接芳烃C-H官能化，一些科学家们描述了手性四元立体中心的不对称构筑，例如，在2017年，Antonchick、Waldmann和他的同事们率先使用重氮萘醌通过螯合辅助的C-H键激活进行选择性合成。
基于以上发展，一些科学家们设想在重氮萘醌-铑-卡宾中加入富含电子的芳烃可能会形成两性离子中间体A，其中中心手性的对映选择性控制可以通过使用手性铑催化剂来实现(方案1b)。在去质子化-芳构化过程中，铑催化剂的释放产生了联芳基阴离子B，完成了点向轴手性转移。最后，B的质子化形成目标联芳基阿托品。或者，在铑-卡宾中加入芳烃可以得到中间体A，中心手性的建立将通过C(Sp2)-H和羰基之间的氢键生成五元过渡态TS1。与1，4-质子位移相关的铑配合物的释放导致联芳基阻转异构体的形成。近日，来自常州大学的孙江涛教授课题组和来自北京大学的张欣豪副教授课题组发表了文章证实了这一观点。
作者以3-乙基苯胺(1a)和1-重氮萘醌(2a)8为模型底物开始了研究，以探索最佳反应条件(表1)。在30度的二氯甲烷中进行反应，考察了一系列手性四羧基二铑催化剂(1mol%)。除了二氯甲烷，二氯乙烷(DCE)和甲苯也是合适的溶剂，以良好的产率和对映体选择性提供3(条目9-10)。以苯为溶剂，产率为83%，产率为96：4(条目11)。然而，在乙腈中反应缓慢(条目12)。在较低温度下进行反应，尽管具有相同的对映选择性，但产率降低(条目13-14)。
作者确定了最优条件后，进行了底物的拓展，首先，考察了1-重氮萘醌类化合物的C3-位不同的羧酸酯。结果表明，相应的产物(4-9)可以以中到好的产率和良好的对映体选择性(高达97：3 er)获得。还可以容忍C3位的其他取代基，如乙氧基和氟，以良好的产率和对映体选择性得到联芳基异构体10和11。对于C3位无取代基的重氮底物，以43%的收率和93：7 er分离得到目标产物12。其次，对C6位取代基进行了研究。含有苯基、甲氧基、甲基官能团和溴官能团的1-重氮萘醌类化合物均能被容忍，以较好的产率得到了所需的手性产物(13-16)，手性比高达98：2 er，表明C6取代基对映体选择性较好。相反，溴代重氮醌在C7位的反应只得到相应的产物20，具有中等的对映体选择性。
其次，对苯胺类化合物的应用范围进行了评价。苯环上间位取代基的空间性质对产率和对映体选择性有显著影响：相对较小的甲基具有较高的产率，但er降低(21，96%，92：8 er)，而大基团的产率相对较低，但er值较高。烷基醚基也是可以容忍的，以优异的产率和97：3er产生相应的产物(25-26)。对于酰基取代的氨基苯酚，得到了相应的产物(32-33)，产率和er值都很好，而使用大量的叔丁基二甲基硅氧基苯胺得到34，收率为62%，er为95：5。值得注意的是，与金属卡宾对映体选择性插入苯胺的C(Sp2)-H键相比，茴香醚类芳烃在不对称C-H插入反应中的应用尚未实现。受到上述结果的鼓舞，使用烷氧基芳烃进行这一反应。令人满意的是，1，3-二(苄氧基)苯与2a反应得到了目标产物45，产率为82%，产率为97：3 Er；而1，3-二甲氧基苯的产率为67%，产率为46，Er为94：6。通过X射线衍射分析，确定了46的绝对构型为S。
轴向手性联芳基阻转异构体19(98：2Er)在甲苯中进行了不同温度下的热消旋实验(方案3)。在60oC时，19的对映体比在72h后略有下降，降至97：3。在12小时内，er值保持在90度不变，72小时后降至88：12。120oC时，ER值在12小时内变化不大(97：3)，72小时后降至78：22。19的热稳定性表明这类支架在不对称催化中可能作为手性配体或有机催化剂。
接着，作者使用19进行了应用，例如水解反应，偶联反应，克级反应等等。
为了了解轴向手性选择性的来源，进行了密度泛函计算。由于再芳构化的驱动力，两性离子中间体INT2(方案1b中的中间体A)通过1，4-质子转移生成联芳基产物相当容易。另一方面，寻找从INT2释放的铑催化剂过渡态的尝试总是收敛于联芳基产物，表明1，4质子转移是更有利的途径。自由能曲线还表明，C-C键TS1的形成是决定INT2中心手性进而决定产物轴向手性的关键步骤。TS1和TS1-R如图1所示。最初，在Rh卡宾中，萘醌和S-NTTL配体之间存在π-π相互作用，苯胺可能从Si或Re表面攻击，TS1-R中的显著扭曲扭曲了催化剂空腔和π-π相互作用，畸变导致TS1-R的自由能损失为5.7千卡/摩尔，这是造成对映体选择性的原因。
总之，作者开发了一种新的方法，通过铑催化的不对称C(Sp2)-H键插入芳烃和顺序的点到轴手性转移，以中等到良好的产率和良好的对映选择性(高达99：1 er)合成联芳基阻转异构体。通常，苯胺和茴香醚衍生物都是可靠的芳烃底物。此外，进一步的应用表明，这种轴向联芳基支架在开发新型手性配体方面可能有很大的潜力。
DOI:10.1002/anie.202110430
