在过去的二十年里，金催化的炔烃转化被广泛地应用于化学合成中碳−碳和碳−杂原子键的构建。在这个方向上，人们致力于开发产生有价值的羰基化合物的羟基化反应。到目前为止，已经披露了一些关于通过配位到金属中心或外部酸来提高反应效率和选择性的报道。相比之下，可以说没有那么明显的确立更有说服力的位点选择性变体，能够在特定底物中实现特定位点的功能化。
乙烯基卡宾是有机反应的重要中间体。它们的偶极性质使它们容易在卡宾中心或乙烯基位发生亲核加成反应(方案1a)。另一方面，醌重氮化合物已被用于通过过渡金属催化重氮分解制备醌类卡宾，但这些底物通常是潜在的爆炸性物质，对热、光和冲击敏感(方案1b，左)。这一策略建立了重氮系留炔烃作为合成的等价物，以重氮系留炔烃作为容易获得的起始原料，取代醌类卡宾的化学作用。(方案1b，右)最近，开发了一种实用而有效的方法，通过金触发的6-内-二重氮炔碳环化反应合成醌类卡宾(方案1b，右)。这一策略确立了重氮系留炔烃作为合成的等价物，用重氮系留炔烃代替醌类卡宾化学。与亲核剂直接插入醌类卡宾(方案1c，左)相比，实现这些中间体的位点选择性官能化(可能也可以通过乙烯基位反应)具有毋庸置疑的合成价值，但仍然具有挑战性。受这些进展的启发，课题组假设醌类卡宾中间体可能与外部给体发生Michael反应，后者为后续转化提供相应的环上卡宾(方案1c，右)。
实现这一途径的一个关键挑战是寻找一种能够处理选择性乙烯基位而不是直接卡宾插入的催化体系。在这里，课题组报道了他们发现和开发的Et3N(HF)3控制的重氮系留炔烃的发散、化学选择性羧化反应，区域选择性开关不依赖于底物固有的反应性特征(方案1d)。此外，还描述了一种高产率合成芳基氟化物的分子内级联脱氟工艺。
在这一设想的基础上，通过考察外源酸对金催化的重氮烷基烷1a的羧基化反应的影响(表1)，初步评估了酸控制选择性开关的可行性，1a已被用于在铑或金催化剂存在下构建结构复杂的环状分子。在50°C下，将1a和水与金催化剂混合的实验表明，没有证据表明反应选择性(条目1)，只有常规观察到的产物才能显示出反应选择性。但是，当同样的反应在不同的Brnsted酸作为添加剂的存在下进行时，除了生成平凡的产物3a外，还观察到了区域异构体环加成2的形成，产率从低到好(条目2−6)。结果表明，[Et3N(HF)3]是最好的选择，其收率高达87%，区域选择性几乎达到了极佳的水平。在这个区域选择性反应中，三乙胺的离子形式可能比铵和吡啶更稳定。11a与路易斯酸，如Sc(OTf)3，Y(OTf)3，Yb(OTf)3，La(OTf)3和Zn(OTf)2相比，只观察到微量的产物2a，大部分起始物质由于直接重氮/炔级联和随后的O−H插入(条目7)而转移成平凡的产物3a。在省略催化剂或“HF”时，没有观察到转变(条目8和9)。对照实验表明，当反应中使用强酸时(条目10)。接下来对与[Et3N(HF)3]结合的其他配体进行了筛选。值得注意的是，使用PPh3作为配体而不是JohnPhos导致没有产物的形成，底物1a的完全回收是可能的(条目11)；IPR作为配体效率较低，只获得了48%的产物2a(条目12)。其他过渡金属催化剂包括CuII、AgI、RhII和Pd0配合物，它们主要以分子内[3+]形式存在。改变溶剂，包括二氯甲烷(DCM)、1,1,2,2-四氯乙烷(TCE)、甲苯、苯和氯苯，也确保了区域选择性不会随着时间的推移而降低(条目14)，并在很大程度上抑制了醌类卡宾的直接插入。最终确定DCE为反应的最佳溶剂。在对照实验中常用的氯仿中，羧化反应的产率略低，只有73%(条目15)。
下一步，课题组试图了解[Et3N(HF)3]作为添加剂对区域选择性的强烈影响。核磁共振管实验被用来定性地评价选择性对该酸浓度的依赖性(方案2)。随着Et3N(HF)3加入量的增加，级联产物3的量减少，当Et3N(HF)3约为1当量时，级联产物3逐渐消失。同时，区域异构体2的量增加，当Et3N(HF)3加入量大于2当量时，观察到较好的选择性。当Et3N(HF)3约为1当量时，课题组发现大部分的起始产物都是从Et3N(HF)3开始的底物1a从反应混合物中被回收，可能是由于重氮碳原子与该酸分子的亲核性降低所致。在这些筛选中，3当量的Et3N(HF)3被证明是选择性地提供2个高产率的最佳选择。
考察转化的范围，首先考察了3当量Et3N(HF)3存在下的转化范围。在没有添加剂(条件B)的情况下，通过对炔烃的亲核攻击进行相应的环化/插入反应如方案3的右节所示。
机理研究：进行力学实验以深入了解反应途径(方案4)。考虑到在该添加剂存在下金催化重氮炔烃羧基化反应的化学选择性和区域选择性不同，课题组在无水条件下进行了对照实验。碳氟化产物6a和二氟加合物7a的收率分别为51%和19%(方案4a)。作为醌类卡宾中间体的进一步证据，在二苯亚砜存在下进行了氧化实验，以81%的产率得到了萘醌产物3d’，用于底物1d的转化(方案4b)。此外，作为金催化剂分解α-重氮-β-酮酯的机理探针，重氮化合物1aa在水存在下与约翰膦Au(CH3CN)SbF6的反应是一种有效的催化反应。在过量Et3N(HF)3存在的情况下对催化剂进行了评价。然而，通过1H NMR谱(方案4c)，没有观察到重氮化合物的消耗。用化合物3a在标准条件A下的对照实验表明，区域选择性产物2不能从相应产物3的异构化而来(方案4d)。在上述研究和文献的基础上，提出了两种不同的机理来解释Au(I)催化的重氮系留炔烃羧基化反应的化学和区域选择性(方案4E)。在这两种情况下，金(I)催化剂与炔烃配位形成金π络合物A，然后分子内重氮碳与活化炔发生亲核加成反应，随后失去N2以生成醌类卡宾物种B。一方面，直接插入水的卡宾在无添加剂的条件下提供所需的产品3a(路径a)。对于Et3N(HF)3体系(路径b)，醌卡宾物种被Brønsted酸激活，然后与水进行Michael类型的加成生成中间体E，随后1,2-苯基迁移生成所需的产物2a并翻转Au循环。
应用：三氟酸根作为一种很好的离开基团，在钯催化的交叉偶联反应中得到了广泛的应用。如方案6所示，通过产物2a的三氟甲基磺化反应，该部分很容易附着，双(三氟酸)也很容易得到。这些单元的简单操作在8个中是可能的，并且与4-乙炔基茴香醚的2次Sonogashira偶联反应高产率地产生了二炔基产物9。当使用双(TF)保护的底物8在60 ℃下与4-茴香基硼酸或1-萘基硼酸反应2 h时，Suzuki偶联反应得到单芳基功能化产物10，而构筑基团的相应联芳基化反应在高温下容易实现。此外，单芳基产物11a可以再次与炔烃反应以提供交叉偶联产物12a。另一方面，产物3K用三氟甲磺酸酐进行三氟甲磺化，再经Suzuki偶联反应得到三萘13，总收率89%。然后，该三萘经过酸促进的F-−-C型环合反应，得到多环烃14，产率为87%。
综上所述，课题组开发了一种前所未有的金(I)催化的重氮系留炔烃的羧基化反应，具有很高的区域选择性，在无添加剂或添加剂的条件下成功地合成了间位和对位二羟基萘，生成的产物具有交叉偶联反应的多活性中心。机理研究表明，添加剂Brønsted酸可通过使易发生亲核捕获的醌类卡宾中间体质子化来促进Michael加成反应。该方案在化学选择性和区域选择性方面补充了普通乙烯基卡宾的反应性。此外，通过分子内Au(I)催化重氮系留炔烃的碳氟化反应，建立了一种合成芳基氟化物的新方法。该课题组正在研究这些金卡宾物种的进一步应用。
ACS Catal. 2021, 11, 15203−15211
https://doi.org/10.1021/acscatal.1c04724
